Équivalence entre les médicaments antiépileptiques génériques et les produits de marque chez les personnes atteintes d'épilepsie : conception répliquée à dose unique sur 6 périodes (étude à dose unique EQUIGEN)

L'étude proposée dans ce protocole déterminera si les tests de bioéquivalence effectués pour la FDA se traduisent par une bioéquivalence similaire dans une population de personnes épileptiques lors du basculement entre différents génériques du médicament antiépileptique (DEA). Sur la base d'une variété de données pharmacocinétiques (PK) et de rapports cliniques préoccupants, l'exemple de médicament antiépileptique (DEA) utilisé pour cette étude sera la lamotrigine (LTG).

Dans cette étude à dose unique, les personnes atteintes d'épilepsie prenant des antiépileptiques, mais ne prenant pas actuellement le médicament à l'essai, la lamotrigine, seront étudiées. Nous utiliserons un plan de réplication de six périodes à trois séquences randomisées par ordre avec les deux génériques les plus disparates étudiés dans deux périodes de répétition chacun et le produit de marque (de référence) étudié dans deux périodes supplémentaires. Une dose unique standard du médicament à l'essai (lamotrigine 25 mg) sera administrée dans des conditions contrôlées (à jeun avec des repas standardisés ultérieurs) avec un prélèvement d'échantillon de sang dans l'établissement de 12 heures suivi d'un prélèvement toutes les 24 heures pour un total de 96 heures. prélèvement d'échantillons qui servira à établir les mesures pharmacocinétiques de Cmax, AUC96 et AUC∞. Chaque période sera séparée par un intervalle de sevrage d'au moins 12 jours.

Les études répliquées seront utilisées pour déterminer la variabilité intra-individuelle des réponses pharmacocinétiques de la marque et des deux produits génériques, ainsi que les variances d'interaction sujet par formulation. Les données seront également utilisées pour calculer simultanément tous les paramètres nécessaires pour comparer les 3 produits dans les analyses de bioéquivalence et de valeurs aberrantes moyennes et individuelles. Les différences entre les génériques disparates seront utilisées pour établir si les normes actuelles se traduisent par une équivalence dans les limites de la variation intra-sujet de la marque.

Les facteurs que nous utiliserons pour déterminer les génériques les plus disparates incluent les résultats des données in vivo des études ABE soumises à la FDA dans l'ANDA et les données de dosage chimique in vitro (puissance) et de dissolution effectuées sur plusieurs lots actuellement disponibles. L'intention est d'étudier le lot spécifique du produit générique qui devrait entraîner les niveaux les plus bas et de le comparer au lot spécifique d'un autre produit générique qui devrait entraîner les niveaux les plus élevés. De même, si plusieurs lots de produits de marque sont disponibles, nous effectuerons des tests in vitro pour déterminer le lot le plus souhaitable à étudier.

Les facteurs qui altèrent le métabolisme, y compris les antiépileptiques concomitants qui peuvent avoir des effets d'induction des enzymes hépatiques, seront suivis mais pas exclus, tant que la dose reste constante, car l'objectif est de reproduire la situation de la « vie réelle » aussi fidèlement que possible dans les limites pratiques. du financement et de la taille de l'étude. Les sujets recevant du valproate en tant que médicament concomitant seront exclus car la prolongation de la demi-vie ne permettrait pas à la LTG d'être complètement éliminée de manière fiable en 13 jours. Les critères qui établissent une population enrichie seront également suivis et utilisés dans une analyse secondaire, mais ne seront pas utilisés comme condition d'inclusion. La population enrichie est définie comme les personnes qui ont connu une augmentation autrement inexpliquée des crises ou des effets indésirables, ou un changement substantiel du niveau de DEA après un changement de produits de DEA.

La découverte de toute valeur aberrante d'interaction sujet par formulation (c'est-à-dire sujets ayant des réactions pharmacocinétiques différentielles à une paire de formulations) soulèvera des inquiétudes considérables quant à l'équivalence. Des méthodes récemment établies dans l'analyse statistique des valeurs aberrantes dans les études croisées seront utilisées pour déterminer si des valeurs aberrantes sont présentes.

Les sujets qualifiés seront sélectionnés et après avoir rempli les critères d'inclusion/exclusion et signé le consentement éclairé, ils seront inscrits dans l'étude et entreront dans la phase de randomisation (2-30 jours). Les sujets seront randomisés selon une liste d'attribution scellée qui sera équilibrée pour la séquence et fournie à chaque site avant l'inscription du premier sujet. Les sujets qui se retirent avant d'avoir terminé la troisième période seront remplacés de manière aléatoire. La liste de randomisation sera générée par le groupe statistique de l'étude. Il y a six périodes de test en trois séquences pour une étude séquentielle randomisée. Pendant deux périodes de test, les sujets recevront une dose unique de la marque AED et pendant les quatre autres périodes de test, les sujets recevront une dose unique de l'un des deux génériques étudiés (chacun deux fois). Les doses uniques seront administrées à jeun au cours d'une séance de pharmacocinétique de 12 heures dans l'établissement pour recueillir des échantillons afin de déterminer la Cmax et les ASC. Quatre échantillons supplémentaires seront prélevés à 24, 48, 72 et 96 heures après la dose en ambulatoire (chaque test pharmacocinétique devant durer 4 jours). Chaque test pharmacocinétique en établissement sera séparé par une période de sevrage de 12 à 23 jours ; des périodes de sevrage constantes de 14 jours seront préférées. Une évaluation téléphonique de suivi finale sera effectuée 12 à 16 jours (objectif 14 jours) après la dernière dose. Au cours de l'étude, les sujets continueront leurs médicaments concomitants habituels, y compris les antiépileptiques, sans changement.

Les enquêteurs compareront les niveaux d'AED tels que mesurés par Cmax et AUC dans chaque groupe en utilisant des critères de bioéquivalence moyenne (ABE) et de bioéquivalence individuelle (IBE). La bioéquivalence moyenne sera établie si les intervalles de confiance à 90 % de la moyenne géométrique de la Cmax et des ASC pour les produits génériques les plus disparates les uns par rapport aux autres se situent entièrement dans la plage de 80 % à 125 % (les critères de la FDA pour la bioéquivalence) en utilisant les deux analyses standard à deux faces. Dans le cas contraire, les produits seront considérés comme non bioéquivalents. De même, les produits seront considérés comme non bioéquivalents si les critères d'IBE pour chaque produit générique par rapport au produit de marque ne sont pas remplis.

Population à l'étude : environ 54 sujets (45 sujets jusqu'à la fin).

Nombre de centres : 3 sites recrutant environ 18 sujets chacun.

Durée des études : Environ 1 an.