グルコースおよび脂質代謝に対する年齢の影響

加齢は 2 型糖尿病 (T2DM) 発症の主要な危険因子です。 65歳以上の被験者の約50％は、糖尿病または前糖尿病状態である耐糖能障害を患っています。 骨格筋はインスリン刺激によるグルコース処理の主な部位であり、老化は筋肉のインスリン抵抗性によって特徴付けられます。 加齢によるインスリン抵抗性は、インスリン作用を損なう筋細胞内脂質の加齢に伴う蓄積に起因することが示唆されている。 しかし、高齢者の筋細胞内脂肪の蓄積とインスリン抵抗性の分子基盤は依然として不明です。 AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) は、その活性化により脂肪酸の酸化が増加するエネルギー感知酵素です。 目的: 提案された研究では、高齢の被験者の筋肉で起こる脂肪酸化の減少は、生体内での加齢による AMPK シグナル伝達の減少の二次的なものであり、運動トレーニングによる AMPK シグナル伝達のアップレギュレーションは、脂肪酸化の増加、筋細胞内脂質の減少、インスリン作用の改善をもたらします（そしてそれらと相関しています）。 また、初代ヒト筋細胞培養系を使用して、古い筋管におけるAMPKシグナル伝達の減少が脂肪酸化の低下（in vitro）につながるという仮説と、古い筋管におけるAMPKの化学的活性化が若い筋細胞と同じレベルに回復するという仮説を検証します。インスリン作用を高め、脂肪によるインスリン抵抗性の予防に役立ちます。 これらの仮説を検証するために、次の具体的な目的 (目的) が提案されています。

具体的な目的 1) in vivo で、高齢者の筋肉における AMPK シグナル伝達の低下が脂肪酸化速度の低下やインスリン抵抗性と関連しているかどうか、また身体活動が筋肉における AMPK シグナル伝達を上方制御することによって高齢者のグルコース恒常性を改善するかどうかを判断すること。 我々は、(i) 高齢被験者の筋肉における AMPK シグナル伝達の減少は、in vivo での脂肪酸化速度およびインスリン抵抗性の低下と関連する (予測する) という仮説を検証します。 (ii) 高齢者におけるトレーニングによる AMPK シグナル伝達の増加は、脂肪酸化の増加、筋細胞内脂質の減少、インスリン作用/感受性の改善と関連している (予測される)。

具体的な目的 2) AMPK シグナル伝達の加齢に伴う低下が、加齢によって起こる脂肪酸化とインスリン抵抗性の低下に関与しているかどうかを確認すること。 インビトロ初代筋肉細胞培養システムを使用して、我々は、(i) 高齢者の筋管における AMPK シグナル伝達の減少がミトコンドリア脂肪酸酸化の減少につながるという仮説を検証します。 (ii) 高齢者の筋管における AMPK シグナル伝達の低下と脂肪の酸化により、脂肪誘発性インスリン抵抗性に対する感受性が増加します。

具体的な目的 3) 古い筋肉細胞における脂肪酸化とインスリン感受性の加齢に伴う低下が、AMPK シグナル伝達を上方制御することによって逆転できるかどうかを調べること。 私たちは、古い筋管（in vitro）におけるAMPKの化学的活性化が若い筋肉細胞と同じレベルになると、インスリンシグナル伝達が回復し、脂肪誘発性インスリン抵抗性の予防に役立つという仮説を検証します。