Effekt av alder på glukose og lipidmetabolisme

Aldring er en stor risikofaktor for utvikling av type 2 diabetes (T2DM). Omtrent 50 % av personer i alderen ≥65 har diabetes eller nedsatt glukosetoleranse, en pre-diabetisk tilstand. Skjelettmuskulatur er hovedstedet for insulinstimulert glukoseavhending, og aldring er preget av muskelinsulinresistens. Det har blitt antydet at insulinresistens ved aldring skyldes en aldersrelatert opphopning av intramyocellulære lipider som svekker insulinvirkningen. Det molekylære grunnlaget for akkumulering av intramyocellulært fett og insulinresistens hos eldre er imidlertid fortsatt ukjent. AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) er et energifølende enzym hvis aktivering resulterer i økt fettsyreoksidasjon. Formål: I den foreslåtte studien vil vi teste hypotesene om at reduksjonen i fettoksidasjon som skjer i muskler fra eldre mennesker er sekundær til en aldersmediert reduksjon i AMPK-signalering, in vivo, og at oppregulering av AMPK-signalering gjennom trening vil resultere i (og korrelere med) økt fettoksidasjon, reduserte intramyocellulære lipider og forbedret insulinvirkning. Ved å bruke et primært menneskelig muskelcellekultursystem vil vi også teste at hypoteser om at redusert AMPK-signalering i gamle myotuber fører til lavere fettoksidasjon (in vitro) og at kjemisk aktivering av AMPK i gamle myotuber til samme nivå som unge muskelceller vil gjenopprette insulinvirkning og bidra til å forhindre fettindusert insulinresistens. For å teste disse hypotesene er følgende spesifikke mål (mål) foreslått:

Spesifikt mål 1) Å finne ut om redusert AMPK-signalering i muskler fra eldre forsøkspersoner, in vivo, er assosiert med lavere fettoksidasjonshastigheter og insulinresistens, og om fysisk aktivitet forbedrer glukosehomeostase hos eldre forsøkspersoner ved å oppregulere AMPK-signalering i muskel. Vi vil teste hypotesene om at (i) reduksjoner i AMPK-signalering i muskler fra eldre forsøkspersoner vil være assosiert med (forutsi) lavere fettoksidasjonshastigheter og insulinresistens, in vivo; og (ii) treningsindusert økning i AMPK-signalering hos eldre forsøkspersoner vil være assosiert med (forutsi) økninger i fettoksidasjon, reduksjoner i intramyocellulære lipider og forbedringer i insulinvirkning/følsomhet.

Spesifikt mål 2) Å finne ut om aldersrelaterte reduksjoner i AMPK-signalering er involvert i reduksjonene i fettoksidasjon og insulinresistens som oppstår ved aldring. Ved å bruke et in vitro primært muskelcellekultursystem vil vi teste hypotesene om at (i) redusert AMPK-signalering i myotuber fra eldre forsøkspersoner fører til redusert mitokondriell fettsyreoksidasjon; og (ii) redusert AMPK-signalering og fettoksidasjon i myotuber fra eldre forsøkspersoner vil resultere i økt mottakelighet for fettindusert insulinresistens.

Spesifikt mål 3) Å undersøke om de aldersrelaterte reduksjonene i fettoksidasjon og insulinfølsomhet i gamle muskelceller kan reverseres ved å oppregulere AMPK-signalering. Vi vil teste hypotesen om at kjemisk aktivering av AMPK i gamle myotuber (in vitro) til samme nivå som unge muskelceller vil gjenopprette insulinsignalering og bidra til å forhindre fettindusert insulinresistens.