Effect van leeftijd op glucose- en lipidenmetabolisme

Veroudering is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van diabetes type 2 (T2DM). Ongeveer 50% van de proefpersonen van ≥65 jaar heeft diabetes of een verminderde glucosetolerantie, een pre-diabetische toestand. Skeletspier is de belangrijkste plaats van insuline-gestimuleerde glucoseverwijdering en veroudering wordt gekenmerkt door spierinsulineresistentie. Er is gesuggereerd dat de insulineresistentie van veroudering het gevolg is van een leeftijdsgebonden ophoping van intramyocellulaire lipiden die de werking van insuline belemmeren. De moleculaire basis voor de ophoping van intramyocellulair vet en insulineresistentie bij ouderen blijft echter onbekend. AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) is een energiegevoelig enzym waarvan de activering resulteert in een verhoogde vetzuuroxidatie. Doel: In de voorgestelde studie zullen we de hypothesen testen dat de afname van vetoxidatie die optreedt in spieren van oudere proefpersonen secundair is aan een door leeftijd gemedieerde vermindering van AMPK-signalering, in vivo, en dat opwaartse regulering van AMPK-signalering door inspanningstraining zal resulteren in (en correleren met) verhoogde vetoxidatie, verminderde intramyocellulaire lipiden en verbeterde insulinewerking. Met behulp van een primair menselijk spiercelkweeksysteem zullen we ook testen dat hypothesen dat verminderde AMPK-signalering in oude myotubes leidt tot lagere vetoxidatie (in vitro) en dat chemische activering van AMPK in oude myotubes tot hetzelfde niveau als jonge spiercellen zal herstellen insulinewerking en helpt vetgeïnduceerde insulineresistentie te voorkomen. Om deze hypothesen te testen worden de volgende specifieke doelen (doelstellingen) voorgesteld:

Specifiek doel 1) Vaststellen of verminderde AMPK-signalering in spieren van oudere proefpersonen, in vivo, geassocieerd is met lagere vetoxidatiesnelheden en insulineresistentie, en of fysieke activiteit de glucosehomeostase bij oudere proefpersonen verbetert door AMPK-signalering in spieren op te waarderen. We zullen de hypothesen testen dat (i) verminderingen in AMPK-signalering in spieren van oudere proefpersonen geassocieerd zullen zijn met (voorspellen) lagere vetoxidatiesnelheden en insulineresistentie, in vivo; en (ii) door training geïnduceerde verhogingen van AMPK-signalering bij oudere proefpersonen zullen worden geassocieerd met (voorspellen) verhogingen van vetoxidatie, verlagingen van intramyocellulaire lipiden en verbeteringen in insulinewerking/gevoeligheid.

Specifiek doel 2) Bepalen of leeftijdsgerelateerde afnames in AMPK-signalering betrokken zijn bij de afnames in vetoxidatie en insulineresistentie die optreden bij veroudering. Met behulp van een in vitro primair spiercelkweeksysteem zullen we de hypothesen testen dat (i) verminderde AMPK-signalering in myotubes van oudere proefpersonen leidt tot verminderde mitochondriale vetzuuroxidatie; en (ii) verminderde AMPK-signalering en vetoxidatie in myotubes van oudere proefpersonen zal resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor vet-geïnduceerde insulineresistentie.

Specifiek doel 3) Onderzoeken of de leeftijdsgerelateerde reducties in vetoxidatie en insulinegevoeligheid in oude spiercellen kunnen worden teruggedraaid door AMPK-signalering op te reguleren. We zullen de hypothese testen dat chemische activering van AMPK in oude myotubes (in vitro) tot hetzelfde niveau als jonge spiercellen de insulinesignalering zal herstellen en door vet geïnduceerde insulineresistentie zal helpen voorkomen.