Effekt af alder på glukose og lipidmetabolisme

Aldring er en væsentlig risikofaktor for udvikling af type 2-diabetes (T2DM). Cirka 50 % af forsøgspersoner i alderen ≥65 har diabetes eller nedsat glukosetolerance, en prædiabetisk tilstand. Skeletmuskulatur er hovedstedet for insulinstimuleret glukosebortskaffelse, og aldring er karakteriseret ved muskelinsulinresistens. Det er blevet foreslået, at insulinresistensen ved aldring skyldes en aldersrelateret ophobning af intramyocellulære lipider, som hæmmer insulinvirkningen. Det molekylære grundlag for akkumulering af intramyocellulært fedt og insulinresistens hos ældre er dog stadig ukendt. AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) er et energifølende enzym, hvis aktivering resulterer i øget fedtsyreoxidation. Formål: I det foreslåede studie vil vi teste hypoteserne om, at faldet i fedtoxidation, der sker i muskler fra ældre mennesker, er sekundært til en aldersmedieret reduktion i AMPK-signalering, in vivo, og at opregulering af AMPK-signalering gennem træning vil resultere i (og korrelere med) øget fedtoxidation, reducerede intramyocellulære lipider og forbedret insulinvirkning. Ved hjælp af et primært humant muskelcellekultursystem vil vi også teste, at hypoteser om, at reduceret AMPK-signalering i gamle myotuber fører til lavere fedtoxidation (in vitro), og at kemisk aktivering af AMPK i gamle myotuber til samme niveau som unge muskelceller vil genoprette insulinvirkning og hjælper med at forhindre fedt-induceret insulinresistens. For at teste disse hypoteser foreslås følgende specifikke mål (målsætninger):

Specifikt mål 1) At bestemme, om reduceret AMPK-signalering i muskler fra ældre forsøgspersoner, in vivo, er forbundet med lavere fedtoxidationshastigheder og insulinresistens, og om fysisk aktivitet forbedrer glukosehomeostase hos ældre forsøgspersoner ved at opregulere AMPK-signalering i muskler. Vi vil teste hypoteserne om, at (i) reduktioner i AMPK-signalering i muskler fra ældre forsøgspersoner vil være forbundet med (forudsige) lavere fedtoxidationshastigheder og insulinresistens, in vivo; og (ii) træningsinducerede stigninger i AMPK-signalering hos ældre forsøgspersoner vil være forbundet med (forudsige) stigninger i fedtoxidation, reduktioner i intramyocellulære lipider og forbedringer i insulinvirkning/følsomhed.

Specifikt mål 2) At afgøre, om aldersrelaterede fald i AMPK-signalering er involveret i de reduktioner i fedtoxidation og insulinresistens, der opstår ved aldring. Ved hjælp af et in vitro primært muskelcellekultursystem vil vi teste hypoteserne om, at (i) reduceret AMPK-signalering i myotuber fra ældre forsøgspersoner fører til nedsat mitokondriel fedtsyreoxidation; og (ii) reduceret AMPK-signalering og fedtoxidation i myotuber fra ældre forsøgspersoner vil resultere i øget modtagelighed for fedt-induceret insulinresistens.

Specifikt formål 3) At undersøge om de aldersrelaterede reduktioner i fedtoxidation og insulinfølsomhed i gamle muskelceller kan vendes ved at opregulere AMPK-signalering. Vi vil teste hypotesen om, at kemisk aktivering af AMPK i gamle myotuber (in vitro) til samme niveau som unge muskelceller vil genoprette insulinsignalering og hjælpe med at forhindre fedt-induceret insulinresistens.