Efecto de la edad sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos

El envejecimiento es un factor de riesgo importante para el desarrollo de diabetes tipo 2 (T2DM). Aproximadamente el 50 % de los sujetos de 65 años o más tienen diabetes o intolerancia a la glucosa, un estado prediabético. El músculo esquelético es el sitio principal de eliminación de glucosa estimulada por insulina y el envejecimiento se caracteriza por la resistencia a la insulina muscular. Se ha sugerido que la resistencia a la insulina del envejecimiento resulta de una acumulación relacionada con la edad de lípidos intramiocelulares que alteran la acción de la insulina. Sin embargo, se desconoce la base molecular de la acumulación de grasa intramiocelular y la resistencia a la insulina en los ancianos. La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es una enzima sensible a la energía cuya activación da como resultado una mayor oxidación de ácidos grasos. Propósito: En el estudio propuesto, probaremos las hipótesis de que la disminución en la oxidación de grasas que ocurre en el músculo de sujetos humanos mayores es secundaria a una reducción mediada por la edad en la señalización de AMPK, in vivo, y que la regulación al alza de la señalización de AMPK a través del entrenamiento físico dan como resultado (y se correlacionan con) una mayor oxidación de grasas, una reducción de los lípidos intramiocelulares y una mejor acción de la insulina. Usando un sistema primario de cultivo de células musculares humanas, también probaremos que las hipótesis de que la señalización de AMPK reducida en miotubos viejos conduce a una menor oxidación de grasas (in vitro) y que la activación química de AMPK en miotubos viejos al mismo nivel que restaurará las células musculares jóvenes. la acción de la insulina y ayuda a prevenir la resistencia a la insulina inducida por las grasas. Para contrastar estas hipótesis se proponen los siguientes propósitos (objetivos) específicos:

Objetivo específico 1) Determinar si la reducción de la señalización de AMPK en el músculo de sujetos mayores, in vivo, se asocia con menores tasas de oxidación de grasas y resistencia a la insulina, y si la actividad física mejora la homeostasis de la glucosa en sujetos mayores al regular al alza la señalización de AMPK en el músculo. Probaremos las hipótesis de que (i) las reducciones en la señalización de AMPK en el músculo de sujetos mayores se asociarán con (predecir) tasas más bajas de oxidación de grasas y resistencia a la insulina, in vivo; y (ii) los aumentos inducidos por el entrenamiento en la señalización de AMPK en sujetos mayores se asociarán con (predecir) aumentos en la oxidación de grasas, reducciones en los lípidos intramiocelulares y mejoras en la acción/sensibilidad a la insulina.

Objetivo específico 2) Determinar si las disminuciones relacionadas con la edad en la señalización de AMPK están involucradas en las reducciones en la oxidación de grasas y la resistencia a la insulina que ocurren con el envejecimiento. Usando un sistema de cultivo de células musculares primarias in vitro, probaremos las hipótesis de que (i) la reducción de la señalización de AMPK en miotubos de sujetos mayores conduce a una disminución de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales; y (ii) la reducción de la señalización de AMPK y la oxidación de grasas en los miotubos de sujetos mayores dará como resultado una mayor susceptibilidad a la resistencia a la insulina inducida por grasas.

Objetivo específico 3) Examinar si las reducciones relacionadas con la edad en la oxidación de grasas y la sensibilidad a la insulina en las células musculares viejas pueden revertirse mediante la regulación positiva de la señalización de AMPK. Probaremos la hipótesis de que la activación química de AMPK en miotubos viejos (in vitro) al mismo nivel que las células musculares jóvenes restaurará la señalización de insulina y ayudará a prevenir la resistencia a la insulina inducida por grasa.