Влияние возраста на метаболизм глюкозы и липидов

Старение является основным фактором риска развития диабета 2 типа (СД2). Приблизительно 50% субъектов в возрасте ≥65 лет имеют диабет или нарушение толерантности к глюкозе, преддиабетическое состояние. Скелетные мышцы являются основным местом утилизации глюкозы, стимулируемой инсулином, и старение характеризуется резистентностью мышц к инсулину. Было высказано предположение, что инсулинорезистентность при старении возникает в результате связанного с возрастом накопления внутримиоцеллюлярных липидов, которые нарушают действие инсулина. Однако молекулярная основа накопления внутримиоцеллюлярного жира и резистентности к инсулину у пожилых людей остается неизвестной. AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) представляет собой фермент, чувствительный к энергии, активация которого приводит к повышенному окислению жирных кислот. Цель: в предлагаемом исследовании мы проверим гипотезу о том, что снижение окисления жира, которое происходит в мышцах у пожилых людей, является вторичным по отношению к возрастному снижению передачи сигналов AMPK in vivo, и что усиление передачи сигналов AMPK посредством физических упражнений будет приводят к (и коррелируют) с повышенным окислением жиров, снижением внутримиоцеллюлярных липидов и улучшением действия инсулина. Используя первичную систему культуры мышечных клеток человека, мы также проверим, что гипотезы о том, что снижение передачи сигналов AMPK в старых мышечных трубках приводит к снижению окисления жира (in vitro), и что химическая активация AMPK в старых мышечных трубках до того же уровня, что и молодые мышечные клетки, будет восстанавливаться. действия инсулина и помогают предотвратить вызванную жиром резистентность к инсулину. Для проверки этих гипотез предлагаются следующие конкретные цели (задачи):

Конкретная цель 1) Определить, связано ли снижение передачи сигналов AMPK в мышцах у пожилых людей in vivo с более низкой скоростью окисления жиров и резистентностью к инсулину, и улучшает ли физическая активность гомеостаз глюкозы у пожилых людей за счет усиления передачи сигналов AMPK в мышцах. Мы проверим гипотезы о том, что (i) снижение передачи сигналов AMPK в мышцах у пожилых людей будет связано с (прогнозировать) более низкой скоростью окисления жира и резистентностью к инсулину in vivo; и (ii) вызванное тренировкой увеличение передачи сигналов AMPK у пожилых людей будет связано с (прогнозировать) усилением окисления жиров, снижением внутримиоцеллюлярных липидов и улучшением действия/чувствительности к инсулину.

Конкретная цель 2) Определить, связано ли возрастное снижение передачи сигналов AMPK со снижением окисления жиров и резистентности к инсулину, которые возникают при старении. Используя систему культивирования первичных мышечных клеток in vitro, мы проверим гипотезы о том, что (i) снижение передачи сигналов AMPK в мышечных трубках у пожилых людей приводит к снижению окисления митохондриальных жирных кислот; и (ii) снижение передачи сигналов AMPK и окисления жиров в мышечных трубках у пожилых людей приведет к повышенной восприимчивости к резистентности к инсулину, вызванной жиром.

Конкретная цель 3) Изучить, можно ли обратить возрастное снижение окисления жиров и чувствительности к инсулину в старых мышечных клетках путем усиления передачи сигналов AMPK. Мы проверим гипотезу о том, что химическая активация AMPK в старых мышечных трубках (in vitro) на том же уровне, что и в молодых мышечных клетках, восстанавливает передачу сигналов инсулина и помогает предотвратить вызванную жиром резистентность к инсулину.