Effekt av ålder på glukos och lipidmetabolism

Åldrande är en stor riskfaktor för utveckling av typ 2-diabetes (T2DM). Ungefär 50 % av försökspersonerna ≥65 år har diabetes eller nedsatt glukostolerans, ett prediabetiskt tillstånd. Skelettmuskulaturen är den huvudsakliga platsen för insulinstimulerad glukosavfall och åldrande kännetecknas av muskelinsulinresistens. Det har föreslagits att insulinresistensen vid åldrande beror på en åldersrelaterad ackumulering av intramyocellulära lipider som försämrar insulinverkan. Den molekylära grunden för ackumulering av intramyocellulärt fett och insulinresistens hos äldre är dock fortfarande okänd. AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) är ett energiavkännande enzym vars aktivering resulterar i ökad fettsyraoxidation. Syfte: I den föreslagna studien kommer vi att testa hypoteserna att minskningen av fettoxidation som sker i muskler från äldre människor är sekundär till en åldersmedierad minskning av AMPK-signalering, in vivo, och att uppreglering av AMPK-signalering genom träning kommer att resultera i (och korrelerar med) ökad fettoxidation, minskade intramyocellulära lipider och förbättrad insulinverkan. Med hjälp av ett primärt humant muskelcellsodlingssystem kommer vi också att testa att hypoteser om att minskad AMPK-signalering i gamla myotuber leder till lägre fettoxidation (in vitro) och att kemisk aktivering av AMPK i gamla myotuber kommer att återställas till samma nivå som unga muskelceller. insulinverkan och hjälper till att förhindra fettinducerad insulinresistens. För att testa dessa hypoteser föreslås följande specifika mål (mål):

Specifikt syfte 1) Att avgöra om minskad AMPK-signalering i muskler från äldre försökspersoner, in vivo, är associerad med lägre fettoxidationshastigheter och insulinresistens, och om fysisk aktivitet förbättrar glukoshomeostas hos äldre försökspersoner genom att uppreglera AMPK-signalering i muskler. Vi kommer att testa hypoteserna att (i) minskningar av AMPK-signalering i muskler från äldre försökspersoner kommer att associeras med (förutsäga) lägre fettoxidationshastigheter och insulinresistens, in vivo; och (ii) träningsinducerad ökning av AMPK-signalering hos äldre personer kommer att associeras med (förutsäga) ökningar av fettoxidation, minskningar av intramyocellulära lipider och förbättringar av insulinverkan/känslighet.

Specifikt syfte 2) Att avgöra om åldersrelaterad minskning av AMPK-signalering är inblandad i de minskningar av fettoxidation och insulinresistens som uppstår vid åldrande. Med hjälp av ett primärt muskelcellsodlingssystem in vitro kommer vi att testa hypoteserna att (i) minskad AMPK-signalering i myotuber från äldre försökspersoner leder till minskad mitokondriell fettsyraoxidation; och (ii) minskad AMPK-signalering och fettoxidation i myotuber från äldre försökspersoner kommer att resultera i ökad känslighet för fettinducerad insulinresistens.

Specifikt syfte 3) Att undersöka om de åldersrelaterade minskningarna av fettoxidation och insulinkänslighet i gamla muskelceller kan vändas genom att uppreglera AMPK-signalering. Vi kommer att testa hypotesen att kemisk aktivering av AMPK i gamla myotuber (in vitro) till samma nivå som unga muskelceller kommer att återställa insulinsignaleringen och hjälpa till att förhindra fettinducerad insulinresistens.