Vliv věku na metabolismus glukózy a lipidů

Stárnutí je hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj diabetu 2. typu (T2DM). Přibližně 50 % subjektů ve věku ≥ 65 má diabetes nebo poruchu glukózové tolerance, což je prediabetický stav. Kosterní sval je hlavním místem inzulínem stimulované likvidace glukózy a stárnutí je charakterizováno svalovou inzulínovou rezistencí. Bylo navrženo, že inzulinová rezistence stárnutí je důsledkem akumulace intramyocelulárních lipidů souvisejících s věkem, které zhoršují účinek inzulinu. Molekulární základ pro akumulaci intramyocelulárního tuku a inzulínovou rezistenci u starších osob však zůstává neznámý. AMP-aktivovaná proteinkináza (AMPK) je enzym citlivý na energii, jehož aktivace vede ke zvýšené oxidaci mastných kyselin. Účel: V navrhované studii budeme testovat hypotézy, že pokles oxidace tuků, ke kterému dochází ve svalech u starších lidských subjektů, je sekundární k věkem zprostředkovanému snížení signalizace AMPK in vivo a že upregulace signalizace AMPK prostřednictvím cvičebního tréninku bude mají za následek (a korelují s) zvýšenou oxidaci tuků, snížení intramyocelulárních lipidů a zlepšené působení inzulínu. Pomocí primárního systému kultivace lidských svalových buněk také otestujeme, že hypotézy, že snížená signalizace AMPK ve starých myotubách vede k nižší oxidaci tuku (in vitro) a že chemická aktivace AMPK ve starých myotubách na stejnou úroveň jako u mladých svalových buněk obnoví působení inzulínu a pomáhají předcházet tukem vyvolané inzulínové rezistenci. K ověření těchto hypotéz jsou navrženy následující konkrétní cíle (cíle):

Specifický cíl 1) Zjistit, zda je snížená signalizace AMPK ve svalu od starších subjektů in vivo spojena s nižší rychlostí oxidace tuků a inzulinovou rezistencí a zda fyzická aktivita zlepšuje homeostázu glukózy u starších subjektů zvýšením regulace AMPK signalizace ve svalu. Budeme testovat hypotézy, že (i) snížení signalizace AMPK ve svalu u starších subjektů bude spojeno s (předpovědí) nižší rychlostí oxidace tuků a inzulinovou rezistencí in vivo; a (ii) tréninkem vyvolané zvýšení signalizace AMPK u starších subjektů bude spojeno s (předpovědí) zvýšením oxidace tuků, snížením intramyocelulárních lipidů a zlepšením účinku/citlivosti inzulínu.

Specifický cíl 2) Zjistit, zda poklesy signalizace AMPK související s věkem jsou zapojeny do snížení oxidace tuků a inzulinové rezistence, ke kterým dochází při stárnutí. S použitím in vitro primárního systému kultivace svalových buněk budeme testovat hypotézy, že (i) snížená signalizace AMPK v myotubech od starších subjektů vede ke snížení mitochondriální oxidace mastných kyselin; a (ii) snížená signalizace AMPK a oxidace tuku v myotubech od starších subjektů povedou ke zvýšené náchylnosti k inzulinové rezistenci vyvolané tukem.

Specifický cíl 3) Zkoumat, zda věkem podmíněné snížení oxidace tuků a citlivosti na inzulín ve starých svalových buňkách lze zvrátit upregulací signalizace AMPK. Budeme testovat hypotézu, že chemická aktivace AMPK ve starých myotubech (in vitro) na stejnou úroveň jako u mladých svalových buněk obnoví inzulínovou signalizaci a pomůže zabránit tukem indukované inzulínové rezistenci.