Wpływ wieku na metabolizm glukozy i lipidów

Starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM). Około 50% osób w wieku ≥65 lat ma cukrzycę lub upośledzoną tolerancję glukozy, czyli stan przedcukrzycowy. Mięśnie szkieletowe są głównym miejscem uwalniania glukozy stymulowanej insuliną, a starzenie się charakteryzuje się insulinoopornością mięśni. Sugeruje się, że insulinooporność związana ze starzeniem wynika ze związanego z wiekiem nagromadzenia wewnątrzkomórkowych lipidów, które upośledzają działanie insuliny. Jednak molekularne podstawy gromadzenia się tłuszczu wewnątrzkomórkowego i insulinooporności u osób starszych pozostają nieznane. Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) jest enzymem wyczuwającym energię, którego aktywacja powoduje zwiększone utlenianie kwasów tłuszczowych. Cel: W proponowanym badaniu przetestujemy hipotezy, że spadek utleniania tłuszczu, który występuje w mięśniach u starszych osób, jest wtórny do związanego z wiekiem zmniejszenia sygnalizacji AMPK in vivo oraz że zwiększenie sygnalizacji AMPK poprzez trening fizyczny będzie powodują (i korelują z) zwiększonym utlenianiem tłuszczu, zmniejszeniem lipidów wewnątrzkomórkowych i poprawą działania insuliny. Korzystając z pierwotnego systemu hodowli ludzkich komórek mięśniowych, sprawdzimy również, czy hipotezy, że zmniejszona sygnalizacja AMPK w starych miotubach prowadzi do niższego utleniania tłuszczu (in vitro) i że chemiczna aktywacja AMPK w starych miotubach do tego samego poziomu, co młode komórki mięśniowe, przywróci działanie insuliny i pomaga zapobiegać oporności na insulinę wywołanej przez tłuszcze. Aby przetestować te hipotezy, proponuje się następujące cele szczegółowe:

Cel szczegółowy 1) Ustalenie, czy zmniejszona sygnalizacja AMPK w mięśniach u starszych osób, in vivo, jest związana z niższym tempem utleniania tłuszczu i insulinoopornością oraz czy aktywność fizyczna poprawia homeostazę glukozy u starszych osób poprzez regulację w górę sygnalizacji AMPK w mięśniach. Przetestujemy hipotezy, że (i) zmniejszenie sygnalizacji AMPK w mięśniach u starszych osób będzie związane z (przewidywanym) niższym tempem utleniania tłuszczu i insulinoopornością in vivo; oraz (ii) indukowany treningiem wzrost sygnalizacji AMPK u starszych osób będzie związany z (przewidywanym) wzrostem utleniania tłuszczu, redukcją lipidów wewnątrzkomórkowych i poprawą działania/wrażliwości na insulinę.

Cel szczegółowy 2) Ustalenie, czy związane z wiekiem spadki sygnalizacji AMPK są zaangażowane w zmniejszenie utleniania tłuszczów i oporności na insulinę, które występują w procesie starzenia. Korzystając z systemu hodowli pierwotnych komórek mięśniowych in vitro, przetestujemy hipotezy, że (i) zmniejszona sygnalizacja AMPK w miotubach od starszych osobników prowadzi do zmniejszenia utleniania mitochondrialnych kwasów tłuszczowych; oraz (ii) zmniejszona sygnalizacja AMPK i utlenianie tłuszczu w miotubach starszych osobników spowoduje zwiększoną podatność na insulinooporność wywołaną tłuszczem.

Cel szczegółowy 3) Zbadanie, czy związane z wiekiem zmniejszenie utleniania tłuszczu i wrażliwości na insulinę w starych komórkach mięśniowych można odwrócić poprzez zwiększenie sygnalizacji AMPK. Przetestujemy hipotezę, że chemiczna aktywacja AMPK w starych miotubach (in vitro) do tego samego poziomu, co w młodych komórkach mięśniowych, przywróci sygnalizację insulinową i pomoże zapobiegać indukowanej tłuszczem insulinooporności.