年龄对葡萄糖和脂质代谢的影响

衰老是 2 型糖尿病 (T2DM) 发展的主要危险因素。 大约 50% 的年龄≥65 岁的受试者患有糖尿病或糖耐量减低，即糖尿病前期状态。 骨骼肌是胰岛素刺激的葡萄糖处理的主要部位，衰老的特点是肌肉胰岛素抵抗。 有人提出，衰老的胰岛素抵抗是由与年龄相关的肌细胞内脂质积累引起的，这会损害胰岛素的作用。 然而，老年人肌细胞内脂肪积累和胰岛素抵抗的分子基础仍然未知。 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是一种能量感应酶，其激活会导致脂肪酸氧化增加。 目的：在拟议的研究中，我们将检验以下假设：老年受试者肌肉中发生的脂肪氧化减少继发于年龄介导的体内 AMPK 信号传导减少，并且通过运动训练上调 AMPK 信号传导将导致（并与之相关）增加脂肪氧化、减少肌细胞内脂质和改善胰岛素作用。 使用主要的人体肌肉细胞培养系统，我们还将检验以下假设：减少旧肌管中的 AMPK 信号会导致脂肪氧化降低（体外），并且旧肌管中 AMPK 的化学激活达到与年轻肌肉细胞相同的水平将恢复胰岛素作用并有助于防止脂肪引起的胰岛素抵抗。 为了检验这些假设，提出了以下具体目的（目标）：

具体目标 1) 确定体内老年受试者肌肉中 AMPK 信号减少是否与较低的脂肪氧化率和胰岛素抵抗有关，以及身体活动是否通过上调肌肉中的 AMPK 信号来改善老年受试者的葡萄糖稳态。 我们将检验以下假设：(i) 老年受试者肌肉中 AMPK 信号的减少将与（预测）较低的体内脂肪氧化率和胰岛素抵抗相关； (ii) 在老年受试者中，训练引起的 AMPK 信号增加将与（预测）脂肪氧化增加、肌细胞内脂质减少和胰岛素作用/敏感性改善有关。

具体目标 2) 确定与年龄相关的 AMPK 信号下降是否与衰老过程中发生的脂肪氧化和胰岛素抵抗的减少有关。 使用体外原代肌肉细胞培养系统，我们将检验以下假设：(i) 老年受试者肌管中 AMPK 信号减少导致线粒体脂肪酸氧化减少； (ii) 老年受试者肌管中 AMPK 信号传导和脂肪氧化减少将导致对脂肪诱导的胰岛素抵抗的易感性增加。

具体目标 3) 检查是否可以通过上调 AMPK 信号来逆转衰老肌肉细胞中与年龄相关的脂肪氧化和胰岛素敏感性降低。 我们将检验这样一个假设，即旧肌管（体外）中 AMPK 的化学激活达到与年轻肌肉细胞相同的水平将恢复胰岛素信号并有助于防止脂肪诱导的胰岛素抵抗。