Efeito da idade no metabolismo de glicose e lipídios

O envelhecimento é um importante fator de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM2). Aproximadamente 50% dos indivíduos com idade ≥65 anos têm diabetes ou intolerância à glicose, um estado pré-diabético. O músculo esquelético é o principal local de eliminação da glicose estimulada pela insulina e o envelhecimento é caracterizado pela resistência muscular à insulina. Tem sido sugerido que a resistência à insulina do envelhecimento resulta de um acúmulo relacionado à idade de lipídios intramiocelulares que prejudicam a ação da insulina. No entanto, a base molecular para o acúmulo de gordura intramiocelular e resistência à insulina em idosos permanece desconhecida. A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) é uma enzima sensível à energia cuja ativação resulta em aumento da oxidação de ácidos graxos. Objetivo: No estudo proposto, testaremos as hipóteses de que a diminuição da oxidação de gordura que ocorre no músculo de humanos mais velhos é secundária a uma redução mediada pela idade na sinalização da AMPK, in vivo, e que a regulação positiva da sinalização da AMPK por meio do treinamento físico irá resultam em (e se correlacionam com) aumento da oxidação de gordura, redução de lipídios intramiocelulares e melhora da ação da insulina. Usando um sistema primário de cultura de células musculares humanas, também testaremos a hipótese de que a redução da sinalização de AMPK em miotubos velhos leva a uma menor oxidação de gordura (in vitro) e que a ativação química de AMPK em miotubos velhos ao mesmo nível que células musculares jovens irá restaurar ação da insulina e ajuda a prevenir a resistência à insulina induzida pela gordura. Para testar essas hipóteses, os seguintes objetivos específicos (objetivos) são propostos:

Objetivo Específico 1) Determinar se a redução da sinalização da AMPK no músculo de indivíduos mais velhos, in vivo, está associada a taxas mais baixas de oxidação de gordura e resistência à insulina, e se a atividade física melhora a homeostase da glicose em indivíduos mais velhos ao aumentar a sinalização da AMPK no músculo. Testaremos as hipóteses de que (i) reduções na sinalização da AMPK no músculo de indivíduos mais velhos serão associadas com (prever) taxas mais baixas de oxidação de gordura e resistência à insulina, in vivo; e (ii) aumentos induzidos por treinamento na sinalização de AMPK em indivíduos mais velhos serão associados com (prever) aumentos na oxidação de gordura, reduções nos lipídios intramiocelulares e melhorias na ação/sensibilidade da insulina.

Objetivo específico 2) Determinar se os declínios relacionados à idade na sinalização da AMPK estão envolvidos nas reduções na oxidação de gordura e na resistência à insulina que ocorrem no envelhecimento. Usando um sistema de cultura primária de células musculares in vitro, testaremos as hipóteses de que (i) a redução da sinalização da AMPK nos miotubos de indivíduos mais velhos leva à diminuição da oxidação de ácidos graxos mitocondriais; e (ii) sinalização reduzida de AMPK e oxidação de gordura em miotubos de indivíduos mais velhos resultará em maior suscetibilidade à resistência à insulina induzida por gordura.

Objetivo específico 3) Examinar se as reduções relacionadas à idade na oxidação de gordura e na sensibilidade à insulina em células musculares antigas podem ser revertidas pela regulação positiva da sinalização de AMPK. Testaremos a hipótese de que a ativação química da AMPK em miotubos antigos (in vitro) no mesmo nível das células musculares jovens restaurará a sinalização da insulina e ajudará a prevenir a resistência à insulina induzida pela gordura.