Einfluss des Alters auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel

Alter ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes (T2DM). Ungefähr 50 % der Personen im Alter von ≥ 65 Jahren leiden an Diabetes oder einer beeinträchtigten Glukosetoleranz, einem prädiabetischen Zustand. Die Skelettmuskulatur ist der Hauptort der Insulin-stimulierten Glukoseentsorgung und der Alterungsprozess ist durch eine Insulinresistenz der Muskeln gekennzeichnet. Es wurde vermutet, dass die Insulinresistenz im Alter auf eine altersbedingte Ansammlung intramyozellulärer Lipide zurückzuführen ist, die die Insulinwirkung beeinträchtigen. Die molekulare Grundlage für die Ansammlung von intramyozellulärem Fett und die Insulinresistenz bei älteren Menschen ist jedoch weiterhin unbekannt. AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein energieempfindliches Enzym, dessen Aktivierung zu einer erhöhten Fettsäureoxidation führt. Zweck: In der vorgeschlagenen Studie werden wir die Hypothesen testen, dass die Abnahme der Fettoxidation, die in den Muskeln älterer Menschen auftritt, sekundär zu einer altersbedingten Verringerung der AMPK-Signalisierung in vivo ist und dass eine Hochregulierung der AMPK-Signalisierung durch körperliches Training dazu führen wird führen zu einer erhöhten Fettoxidation, verringerten intramyozellulären Lipiden und einer verbesserten Insulinwirkung (und korrelieren damit). Mithilfe eines primären menschlichen Muskelzellkultursystems werden wir außerdem die Hypothese testen, dass eine verringerte AMPK-Signalübertragung in alten Muskelzellen zu einer geringeren Fettoxidation (in vitro) führt und dass die chemische Aktivierung von AMPK in alten Muskelzellen auf das gleiche Niveau wie bei jungen Muskelzellen zurückgeführt wird Insulinwirkung und helfen, eine fettinduzierte Insulinresistenz zu verhindern. Um diese Hypothesen zu testen, werden folgende konkrete Ziele (Objectives) vorgeschlagen:

Spezifisches Ziel 1) Feststellung, ob eine verminderte AMPK-Signalübertragung im Muskel älterer Probanden in vivo mit niedrigeren Fettoxidationsraten und Insulinresistenz verbunden ist und ob körperliche Aktivität die Glukosehomöostase bei älteren Probanden durch Hochregulierung der AMPK-Signalübertragung im Muskel verbessert. Wir werden die Hypothesen testen, dass (i) eine Verringerung der AMPK-Signalübertragung im Muskel älterer Probanden in vivo mit niedrigeren Fettoxidationsraten und einer geringeren Insulinresistenz verbunden ist (vorhersagen); und (ii) ein durch Training bedingter Anstieg der AMPK-Signalübertragung bei älteren Probanden wird mit einem Anstieg der Fettoxidation, einer Verringerung der intramyozellulären Lipide und einer Verbesserung der Insulinwirkung/-empfindlichkeit verbunden (vorhergesagt).

Spezifisches Ziel 2) Feststellung, ob altersbedingte Rückgänge der AMPK-Signalübertragung an der Verringerung der Fettoxidation und der Insulinresistenz beteiligt sind, die im Alter auftreten. Unter Verwendung eines primären In-vitro-Muskelzellkultursystems werden wir die Hypothesen testen, dass (i) eine verringerte AMPK-Signalisierung in Myotubes älterer Probanden zu einer verringerten mitochondrialen Fettsäureoxidation führt; und (ii) eine verringerte AMPK-Signalübertragung und Fettoxidation in Myotubes älterer Probanden führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für fettinduzierte Insulinresistenz.

Spezifisches Ziel 3) Untersuchung, ob die altersbedingte Verringerung der Fettoxidation und der Insulinsensitivität in alten Muskelzellen durch eine Hochregulierung der AMPK-Signalisierung rückgängig gemacht werden kann. Wir werden die Hypothese testen, dass die chemische Aktivierung von AMPK in alten Myotubes (in vitro) auf das gleiche Niveau wie in jungen Muskelzellen die Insulinsignalisierung wiederherstellt und dabei hilft, eine fettinduzierte Insulinresistenz zu verhindern.