Effetto dell'età sul metabolismo del glucosio e dei lipidi

L'invecchiamento è un importante fattore di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 (T2DM). Circa il 50% dei soggetti di età ≥65 anni ha il diabete o una ridotta tolleranza al glucosio, uno stato pre-diabetico. Il muscolo scheletrico è il principale sito di smaltimento del glucosio stimolato dall'insulina e l'invecchiamento è caratterizzato dalla resistenza all'insulina muscolare. È stato suggerito che l'insulino-resistenza dell'invecchiamento derivi da un accumulo correlato all'età di lipidi intramiocellulari che compromettono l'azione dell'insulina. Tuttavia, la base molecolare dell'accumulo di grasso intramiocellulare e dell'insulino-resistenza negli anziani rimane sconosciuta. La protein chinasi attivata da AMP (AMPK) è un enzima sensibile all'energia la cui attivazione si traduce in una maggiore ossidazione degli acidi grassi. Scopo: nello studio proposto, testeremo l'ipotesi che la diminuzione dell'ossidazione dei grassi che si verifica nei muscoli di soggetti umani più anziani sia secondaria a una riduzione mediata dall'età della segnalazione di AMPK, in vivo, e che la sovraregolazione della segnalazione di AMPK attraverso l'allenamento determinano (e correlano con) un aumento dell'ossidazione dei grassi, una riduzione dei lipidi intramiocellulari e una migliore azione dell'insulina. Utilizzando un sistema primario di coltura di cellule muscolari umane, verificheremo anche che le ipotesi che la riduzione della segnalazione di AMPK nei vecchi miotubi porti a una minore ossidazione dei grassi (in vitro) e che l'attivazione chimica dell'AMPK nei vecchi miotubi allo stesso livello delle giovani cellule muscolari ripristinerà azione dell'insulina e aiutano a prevenire l'insulino-resistenza indotta dai grassi. Per testare queste ipotesi si propongono le seguenti finalità (obiettivi) specifici:

Obiettivo specifico 1) Determinare se la ridotta segnalazione di AMPK nei muscoli di soggetti anziani, in vivo, è associata a tassi di ossidazione dei grassi inferiori e all'insulino-resistenza, e se l'attività fisica migliora l'omeostasi del glucosio nei soggetti anziani aumentando la segnalazione di AMPK nei muscoli. Verificheremo l'ipotesi che (i) le riduzioni del segnale AMPK nei muscoli di soggetti più anziani saranno associate a (prevedere) minori tassi di ossidazione dei grassi e insulino-resistenza, in vivo; e (ii) gli aumenti indotti dall'allenamento nella segnalazione di AMPK nei soggetti più anziani saranno associati a (prevedere) aumenti dell'ossidazione dei grassi, riduzioni dei lipidi intramiocellulari e miglioramenti dell'azione/sensibilità all'insulina.

Obiettivo specifico 2) Determinare se i declini legati all'età nella segnalazione di AMPK sono coinvolti nelle riduzioni dell'ossidazione dei grassi e dell'insulino-resistenza che si verificano nell'invecchiamento. Utilizzando un sistema di coltura di cellule muscolari primarie in vitro, verificheremo l'ipotesi che (i) la riduzione del segnale AMPK nei miotubi di soggetti più anziani porti a una ridotta ossidazione degli acidi grassi mitocondriali; e (ii) la ridotta segnalazione di AMPK e l'ossidazione dei grassi nei miotubi di soggetti più anziani si tradurrà in una maggiore suscettibilità all'insulino-resistenza indotta dai grassi.

Obiettivo specifico 3) Esaminare se le riduzioni legate all'età nell'ossidazione dei grassi e nella sensibilità all'insulina nelle vecchie cellule muscolari possono essere invertite mediante l'aumento del segnale AMPK. Verificheremo l'ipotesi che l'attivazione chimica dell'AMPK nei vecchi miotubi (in vitro) allo stesso livello delle giovani cellule muscolari ripristinerà la segnalazione dell'insulina e aiuterà a prevenire l'insulino-resistenza indotta dai grassi.