Effet de l'âge sur le métabolisme du glucose et des lipides

Le vieillissement est un facteur de risque majeur pour le développement du diabète de type 2 (DT2). Environ 50 % des sujets âgés de ≥ 65 ans souffrent de diabète ou d'une intolérance au glucose, un état pré-diabétique. Le muscle squelettique est le principal site d'élimination du glucose stimulé par l'insuline et le vieillissement est caractérisé par une résistance musculaire à l'insuline. Il a été suggéré que la résistance à l'insuline du vieillissement résulte d'une accumulation liée à l'âge de lipides intramyocellulaires qui altèrent l'action de l'insuline. Cependant, la base moléculaire de l'accumulation de graisse intramyocellulaire et de la résistance à l'insuline chez les personnes âgées reste inconnue. La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est une enzyme de détection d'énergie dont l'activation entraîne une augmentation de l'oxydation des acides gras. Objectif : Dans l'étude proposée, nous testerons les hypothèses selon lesquelles la diminution de l'oxydation des graisses qui se produit dans les muscles de sujets humains plus âgés est secondaire à une réduction de la signalisation AMPK liée à l'âge, in vivo, et que la régulation positive de la signalisation AMPK par l'entraînement physique entraînent (et sont en corrélation avec) une oxydation accrue des graisses, une réduction des lipides intramyocellulaires et une amélioration de l'action de l'insuline. En utilisant un système primaire de culture de cellules musculaires humaines, nous testerons également que les hypothèses selon lesquelles la réduction de la signalisation AMPK dans les vieux myotubes entraîne une réduction de l'oxydation des graisses (in vitro) et que l'activation chimique de l'AMPK dans les vieux myotubes au même niveau que les jeunes cellules musculaires restaurera l'action de l'insuline et aident à prévenir la résistance à l'insuline induite par les graisses. Pour tester ces hypothèses, les buts (objectifs) spécifiques suivants sont proposés :

Objectif spécifique 1) Déterminer si la réduction de la signalisation AMPK dans le muscle des sujets âgés, in vivo, est associée à des taux d'oxydation des graisses et à une résistance à l'insuline plus faibles, et si l'activité physique améliore l'homéostasie du glucose chez les sujets âgés en régulant à la hausse la signalisation AMPK dans le muscle. Nous testerons les hypothèses selon lesquelles (i) les réductions de la signalisation AMPK dans les muscles des sujets âgés seront associées à (prédire) des taux d'oxydation des graisses et une résistance à l'insuline plus faibles, in vivo ; et (ii) les augmentations induites par l'entraînement de la signalisation AMPK chez les sujets âgés seront associées à (prédire) des augmentations de l'oxydation des graisses, des réductions des lipides intramyocellulaires et des améliorations de l'action/sensibilité de l'insuline.

Objectif spécifique 2) Déterminer si les déclins liés à l'âge de la signalisation AMPK sont impliqués dans les réductions de l'oxydation des graisses et de la résistance à l'insuline qui se produisent au cours du vieillissement. À l'aide d'un système de culture de cellules musculaires primaires in vitro, nous testerons les hypothèses selon lesquelles (i) la réduction de la signalisation AMPK dans les myotubes de sujets âgés entraîne une diminution de l'oxydation mitochondriale des acides gras ; et (ii) la réduction de la signalisation AMPK et de l'oxydation des graisses dans les myotubes des sujets âgés entraînera une sensibilité accrue à la résistance à l'insuline induite par les graisses.

Objectif spécifique 3) Examiner si les réductions liées à l'âge de l'oxydation des graisses et de la sensibilité à l'insuline dans les vieilles cellules musculaires peuvent être inversées en régulant à la hausse la signalisation AMPK. Nous testerons l'hypothèse selon laquelle l'activation chimique de l'AMPK dans les vieux myotubes (in vitro) au même niveau que les jeunes cellules musculaires restaurera la signalisation de l'insuline et aidera à prévenir la résistance à l'insuline induite par les graisses.