Iän vaikutus glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntaan

Ikääntyminen on tärkeä riskitekijä tyypin 2 diabeteksen (T2DM) kehittymiselle. Noin 50 %:lla ≥65-vuotiaista potilaista on diabetes tai heikentynyt glukoositoleranssi eli esidiabeettinen tila. Luustolihas on insuliinistimuloidun glukoosin pääasiallinen hävityspaikka, ja ikääntymiselle on ominaista lihasten insuliiniresistenssi. On ehdotettu, että ikääntymisen aiheuttama insuliiniresistenssi johtuu insuliinin toimintaa heikentävien intramyosellulaaristen lipidien ikääntymisestä. Kuitenkin molekyyliperusta myosellulaarisen rasvan kertymiselle ja insuliiniresistenssille vanhuksilla on edelleen tuntematon. AMP-aktivoitu proteiinikinaasi (AMPK) on energiaa aistiva entsyymi, jonka aktivoituminen lisää rasvahappojen hapettumista. Tarkoitus: Ehdotetussa tutkimuksessa testaamme hypoteeseja, joiden mukaan ikääntyneiden ihmisten lihaksissa tapahtuva rasvan hapettumisen väheneminen on toissijaista AMPK-signaloinnin iän aiheuttaman vähenemisen vuoksi in vivo, ja että AMPK-signaloinnin lisääminen harjoittelun avulla tuloksena (ja korreloi) lisääntynyt rasvan hapettumista, vähentynyt intramyosellulaarinen lipidien ja parantunut insuliinin toimintaa. Käyttäen primaarista ihmisen lihassoluviljelyjärjestelmää testaamme myös, että hypoteesit, joiden mukaan AMPK-signaloinnin vähentyminen vanhoissa lihasputkissa johtaa rasvan hapettumisen vähenemiseen (in vitro) ja että AMPK:n kemiallinen aktivoituminen vanhoissa myoputkissa samalle tasolle kuin nuoret lihassolut palauttaa insuliinivaikutusta ja auttaa estämään rasvan aiheuttamaa insuliiniresistenssiä. Näiden hypoteesien testaamiseksi ehdotetaan seuraavia erityisiä tavoitteita (tavoitteita):

Erityinen tavoite 1) Selvittää, liittyykö vanhempien koehenkilöiden lihasten alentunut AMPK-signalointi in vivo alhaisempaan rasvan hapettumisnopeuteen ja insuliiniresistenssiin, ja parantaako fyysinen aktiivisuus glukoosin homeostaasia vanhemmilla koehenkilöillä lisäämällä AMPK-signalointia lihaksessa. Testaamme hypoteeseja, joiden mukaan (i) AMPK-signaloinnin väheneminen vanhempien koehenkilöiden lihaksissa liittyy (ennustetaan) alhaisempaan rasvan hapettumisnopeuteen ja insuliiniresistenssiin in vivo; ja (ii) harjoittelun aiheuttama AMPK-signaloinnin lisääntyminen vanhemmilla koehenkilöillä liittyy (ennustettuun) rasvan hapettumisen lisääntymiseen, intramyosellulaaristen lipidien vähenemiseen ja insuliinitoiminnan/herkkyyden paranemiseen.

Erityinen tavoite 2) Selvittää, liittyykö ikääntymiseen liittyvä AMPK-signaloinnin heikkeneminen rasvan hapettumisen ja insuliiniresistenssin vähenemiseen ikääntymisen yhteydessä. Käyttämällä in vitro primaarista lihassoluviljelyjärjestelmää testaamme hypoteeseja, joiden mukaan (i) AMPK-signaloinnin vähentyminen vanhempien koehenkilöiden myoputkissa johtaa vähentyneeseen mitokondrioiden rasvahappohapettumiseen; ja (ii) vähentynyt AMPK-signalointi ja rasvan hapettuminen vanhempien henkilöiden myotubeissa johtaa lisääntyneeseen alttiuteen rasvan aiheuttamalle insuliiniresistenssille.

Erityinen tavoite 3) Tutkia, voidaanko ikääntymiseen liittyvää rasvan hapettumisen ja insuliiniherkkyyden vähentymistä vanhoissa lihassoluissa kumota säätelemällä AMPK-signalointia. Testaamme hypoteesia, että AMPK:n kemiallinen aktivointi vanhoissa myoputkissa (in vitro) samalle tasolle kuin nuorissa lihassoluissa palauttaa insuliinin signaalin ja auttaa estämään rasvan aiheuttamaa insuliiniresistenssiä.