心的外傷後ストレス障害 (PTSD) における新しい治療法: ミフェプリストンのランダム化臨床試験

退役軍人の心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の治療への新しいアプローチが緊急に必要です。 この提案は、革新的なアプローチをテストしようとしています。これは、FDA 承認薬ミフェプリストン (600 mg/日) の 1 回投与を使用して、体の主要なストレス システムである視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の慎重な薬理学的操作を含むものです。 .

PTSD におけるミフェプリストンの治療試験の理論的根拠は、PTSD における HPA 軸の永続的な変化と、中枢神経系、自律神経系および免疫系との相互作用について利用可能な豊富な知識に基づいています。 総合すると、PTSD における最も一貫した HPA 軸の所見は、HPA 軸の中枢活性化の増加の存在下でグルココルチコイドの効果に対する感受性が増加することを示唆しています。 最も再現された神経内分泌所見には、脳脊髄液 (CSF) 中のコルチコトロピン放出因子 (CRF) レベルの上昇、感情的ストレッサーに対するコルチゾール反応の誇張、および合成グルココルチコイド デキサメタゾン (DEX) に対するコルチゾールの誇張された抑制が含まれます。 標準的な 1.0 mg の用量を使用したデキサメタゾン (DEX) の効果に関する初期の研究では、大うつ病とは異なり、PTSD はコルチゾール非抑制率の上昇と関連しておらず、DEX 後のコルチゾール レベルが低下する傾向があることがわかりました。 PTSD。 低用量 (0.5 mg) を使用して、PTSD を伴うベトナム退役軍人における DEX に対するコルチゾールの抑制が強化されているという仮説を検証しました。これは確認されました。 それ以来、いくつかの例外を除いて、戦闘や自然災害にさらされた人々のサンプルを含むさまざまなサンプルで、PTSD のない非曝露および/またはトラウマ曝露の対照と比較して、低用量 DEX に対するコルチゾールのより大きな抑制が PTSD 被験者で発見されました。 、家庭内暴力、ホロコースト、子供時代の身体的および性的虐待。 さらに、コルチゾール抑制の程度は、PTSD 症状の重症度と関連しています。 DEX 後のリンパ球 GR のより大きなダウンレギュレーションの発見は、デキサメタゾン抑制試験 (DST) の発見が、より応答性の高いグルココルチコイド受容体に起因する可能性があることを示唆しています。 最近の研究では、下垂体レベルでグルココルチコイド応答性の増加を確認する DEX への ACTH の抑制の増加が実証されています。 HPA 軸の活動に対する DEX の効果に関する研究は、PTSD における HPA 軸の負のフィードバック抑制が強化されていることを示唆しています。 このような阻害は、中枢 HPA 軸の活性化の証拠と、ストレッサーおよび PTSD の ACTH 刺激に対するコルチゾールの誇張された反応にもかかわらず、24 時間の基礎コルチゾールレベルが通常上昇せず、時には低いことさえある理由を説明するのに役立つ可能性があります。

ミフェプリストンは、安全性プロファイルが良好な選択的 II 型グルココルチコイド受容体拮抗薬です。 それは合成グルココルチコイドのデキサメタゾンと同じ部位に結合し、下垂体のコルチゾールの負のフィードバック制御を遮断します。 したがって、ミフェプリストンは、いくつかのモデルで PTSD でより敏感であることがわかっているグルココルチコイド受容体に直接拮抗するため、PTSD でのグルココルチコイド受容体感受性の増加の病態生理学的意義、およびその減衰が治療的であるかどうかを決定する際の使用に理想的です。価値。

研究者らは、よく特徴付けられた PTSD の退役軍人のサンプルを対象に、ミフェプリストン 1 回投与 (600 mg/日) による短期治療の臨床的、神経心理学的、および神経内分泌への影響を研究して、この治療が臨床的効果を達成するのに有効かどうかを判断することを提案しています。 PTSDの反応、ならびに臨床症状および生活の質の改善。 さらに、ミフェプリストンによるパルス療法に持続的な効果がある場合、それは薬理学的治療への非常に異なるアプローチの可能性を示しており、精神薬理学的治療を継続的または長期的に受けたくない退役軍人にとって好ましい可能性があります.

第一目的

1. 慢性 PTSD の男性退役軍人に毎日 600 mg のミフェプリストンを 1 週間投与すると、1 か月後に十分に高い割合の臨床応答者が得られ、より広範かつ決定的な研究が保証されるかどうかを判断すること。

副次的な目的

1. ミフェプリストンとプラセボの研究期間中の臨床医管理 PTSD スケール (CAPS)(CAPS) (過去 1 週間の症状状態) スコアの軌跡を研究すること。
2. レスキュー薬の追加までの時間に対するミフェプリストンの効果をプラセボと比較して決定すること。
3. 第 III 相試験が正当化されるかどうかを判断する。
4. 2 つのグループの有害事象 (AE) と重篤な有害事象 (SAE) を比較します。

この第 IIa 相臨床試験では、慢性 PTSD を有する 90 人の資格のある男性退役軍人 (離職率を 20% と想定) の登録を目指しています。 参加者はランダムに 600 mg/日のミフェプリストンまたはプラセボによる治療に 1 週​​間割り当てられ、1 か月および 3 か月のフォローアップで臨床転帰が評価されます。 適格性は、以下および「人間の参加者」セクションに列挙されている包含​​および除外基準に基づきます。 調査員は、向精神薬を受けていない慢性PTSDの男性退役軍人を含めることを計画しています. 包含および除外基準は、安全性の問題にも対処しながら、可能な限り代表的なサンプルを含めるために選択されました。 コロンビア自殺重症度評価尺度 (C-SSRS) によって評価された積極的な自殺願望のある退役軍人、または過去 2 年以内に自殺を試みた退役軍人は除外されます。 （自殺傾向が確認された場合は、適切な臨床ケアが提供されるように必要な措置が講じられ、地域の自殺防止政策が実施されます。） 副腎機能不全の退役軍人は、有害事象を発症するリスクが高い可能性があるため、他の主要な医学的または神経学的疾患の退役軍人と同様に除外されます. 腎疾患/機能障害、肝疾患/機能障害、心臓病 (例: 冠血管疾患、うっ血性心不全）、またはスクリーニング時の低カリウム血症も除外されます。 ミフェプリストンの使用は用量依存的に補正 QT (QTc) 間隔を延長する可能性があるため、スクリーニング時の心電図で 450 ミリ秒を超える QTc 間隔が延長された退役軍人は除外されます。 ミフェプリストン治療後の QTc 延長を評価するために、3 日間の追跡訪問 (訪問 1.5) と 1 週間の追跡訪問 (1 週間、訪問 2) の両方で ECG も実行されます。

強力な CYP3A4 阻害剤 (フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、リファンピン) および一部の抗けいれん薬 (フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンなど) を服用している参加者は、これらの薬剤がミフェプリストンの代謝に影響を与えるため除外されます (詳細については、リスク/ベネフィット評価を参照してください)。 薬物有害反応のリスクが高いため、シンバスタチン、ロバスタチン、フェンタニル、ピモジド、ブプロピオン、ネファゾドン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、キニジン、シロリムス、カルベジロール、プロパノロール、ジルチアゼム、ベラパミルまたはタクロリムスを服用している退役軍人も除外されます。 男性の生殖器系に対するミフェプリストンの影響は十分に研究されていないため、ミフェプリストン摂取後最大 90 日間効果的な避妊手段を使用することをいとわない退役軍人のみが対象となります。これは、胎児の発育の重要な時期をカバーします。

向精神薬の使用は研究登録時に除外されます。以前に安定したレジメンで治療された退役軍人は、退役軍人が最後に向精神薬を服用してから最低5回の半減期が経過するまで登録されない場合があります. (トラゾドン (最大 50 mg/日) またはゾルピデム (最大 10 mg/日) などの睡眠補助剤は、研究の開始時に必要に応じて不眠症の退役軍人に提供される場合があります。) 大うつ病やその他の不安障害は、PTSD と併発することが多く、それらの存在が真の併存症、症状の重複、または重度の病気を表しているかどうかは不明のままであるため、排他的ではありません。 軽度の頭部外傷は一般に軍人によく見られるため、そのような参加者を除外すると、サンプルの一般化可能性が低下します。重度の外傷性脳損傷 (TBI) の参加者は、負傷後の長期間の無意識または記憶喪失として定義され、除外されます。 オハイオ州立大学 (OSU) TBI Identification Method を使用して、TBI の生涯履歴を評価します。 この方法では、最初に人生におけるすべての重大な怪我を確認し、次に参加者が意識喪失 (LOC) を経験したかどうか、およびそうであればどのくらいの期間にわたって TBI が発生したかどうかを判断します。 LOCが30分を超えない場合は軽度のTBI、LOCが30分から24時間の場合は中程度のTBI、LOCが24時間を超える場合は重度のTBIであると言われています. OSU TBI評価は、スクリーニングで行われる精神医学的評価中に訓練を受けた評価者によって管理されます。

さらに、アルコール/薬物乱用および依存症と診断された退役軍人は、最近不適応な使用または乱用パターンに従事している場合にのみ除外されます. より具体的には、アルコール/薬物依存の診断基準を満たす人は、過去 3 か月以内に依存症を示した場合 (つまり、過去 3 か月で不適応な使用パターンの 7 つの基準のうち 3 つ以上を満たした場合) に除外されます。 . アルコール/薬物乱用者 (定義上、アルコール依存症の基準を満たさない人) は、過去 1 か月間に不適応なアルコール使用パターンを示した場合 (つまり、4 つの基準の 1 つ以上を満たした場合) は除外されます。不適応な乱用パターンの場合）。

現在、VA および国防総省 (DoD) の治療ガイドラインに従って、PTSD に大きな効果があると考えられる心理療法 (個人またはグループの設定) を受けている退役軍人も除外されます。 これらの治療法は、PTSD に対する認知療法です (例: 認知処理療法（CPT））、曝露療法（長期曝露療法など）、ストレス接種トレーニング、および眼球運動脱感作および再処理（EMDR）。 PTSD 症状を特に対象としない、および/または PTSD に有意な利益をもたらすことが示されていない他の形態の治療および症例管理は、登録時および研究全体を通して許可されます (例: 支持療法、精神力動的療法、怒りの管理、PTSD 以外の症状や問題に対する認知行動療法）。

研究者は、女性のPTSDがますます一般的になり、このグループにも効果的な治療が必要であることを認識しています. ただし、ミフェプリストンは妊娠中絶薬であるため、女性は安全上の理由からこの最初の試験から除外されます。 ミフェプリストンが PTSD の男性退役軍人に有効であることが判明した場合、これは、追加の保護手段を採用して、女性における将来の研究の根拠となるでしょう。