Novas terapêuticas no transtorno de estresse pós-traumático (TEPT): um ensaio clínico randomizado de mifepristona

Novas abordagens para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) em veteranos são urgentemente necessárias. Esta proposta visa testar uma abordagem inovadora, que envolve a manipulação farmacológica cuidadosa do principal sistema de estresse do corpo, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), usando uma dose do medicamento aprovado pela FDA, mifepristona (600 mg/dia) .

A justificativa para um ensaio de tratamento com mifepristona no TEPT é baseada na riqueza de conhecimento disponível sobre alterações persistentes do eixo HPA no TEPT e suas interações com o sistema nervoso central e autônomo e o sistema imunológico. Os achados mais consistentes do eixo HPA no TEPT, considerados em conjunto, sugerem que há aumento da sensibilidade aos efeitos dos glicocorticóides na presença de aumento da ativação central do eixo HPA. Entre os achados neuroendócrinos mais replicados estão os níveis elevados de fator liberador de corticotropina (CRF) no líquido cefalorraquidiano (LCR), uma resposta exagerada do cortisol a estressores emocionais e uma supressão exagerada do cortisol ao glicocorticóide sintético dexametasona (DEX). Os primeiros estudos sobre os efeitos da dexametasona (DEX) usando a dose padrão de 1,0 mg descobriram que o TEPT, ao contrário da depressão maior, não estava associado a taxas mais altas de não supressão de cortisol e havia uma tendência para níveis mais baixos de cortisol pós-DEX em PTSD. Uma dose menor (0,5 mg) foi empregada para testar a hipótese de supressão aumentada de cortisol para DEX em veteranos do Vietnã com TEPT, o que foi confirmado. Desde então, com poucas exceções, maior supressão de cortisol para DEX de baixa dose foi encontrada em indivíduos com TEPT, em comparação com controles não expostos e/ou expostos a traumas sem TEPT, em diversas amostras, incluindo amostras de pessoas expostas a combates, desastres naturais , violência doméstica, Holocausto e abuso físico e sexual na infância. Além disso, a extensão da supressão do cortisol está associada à gravidade dos sintomas de TEPT. O achado de uma maior regulação negativa de linfócitos GR pós-DEX sugere que os achados do teste de supressão com dexametasona (DST) podem ser atribuídos a receptores de glicocorticoides mais responsivos. Estudos mais recentes demonstraram supressão aumentada de ACTH para DEX, confirmando o aumento da responsividade aos glicocorticóides no nível da hipófise. Os estudos dos efeitos da DEX na atividade do eixo HPA sugerem que há um aumento da inibição por feedback negativo do eixo HPA no TEPT. Tal inibição poderia ajudar a explicar por que, apesar da evidência de ativação do eixo central HPA e uma resposta exagerada do cortisol a estressores e à estimulação do ACTH no TEPT, os níveis basais de cortisol de 24 horas não são normalmente elevados e, de fato, às vezes são baixos.

A mifepristona é um antagonista seletivo dos receptores de glicocorticóides tipo II com um perfil de segurança favorável. Ele se liga ao mesmo local que o glicocorticóide sintético dexametasona e bloqueia o controle de feedback negativo do cortisol na hipófise. Assim, a mifepristona, por antagonizar diretamente o receptor de glicocorticóide, que se mostrou ser mais sensível no TEPT em vários modelos, é ideal para uso na determinação do significado fisiopatológico do aumento da sensibilidade do receptor de glicocorticóide no TEPT e se sua atenuação é de efeito terapêutico valor.

Os investigadores se propõem a estudar os efeitos clínicos, neuropsicológicos e neuroendócrinos do tratamento de curto prazo com uma dose de mifepristona (600 mg/dia) em uma amostra bem caracterizada de veteranos com TEPT para determinar se esse tratamento é eficaz em alcançar uma melhora clínica resposta no TEPT, além de melhorar os sintomas clínicos e a qualidade de vida. Além disso, se a pulsoterapia com mifepristona tiver efeitos sustentados, ela promete uma abordagem muito diferente para o tratamento farmacológico, que pode ser preferível aos veteranos que não desejam fazer tratamentos psicofarmacológicos de forma contínua ou de longo prazo.

Objetivo primário

1. Determinar se 600 mg de mifepristona diariamente por uma semana em veteranos do sexo masculino com PTSD crônico produz uma proporção suficientemente alta de respondedores clínicos após um mês para garantir uma pesquisa mais extensa e definitiva.

Objetivos Secundários

1. Estudar as trajetórias das pontuações da Escala de TEPT administrada pelo clínico (CAPS) (CAPS) (estado dos sintomas da última semana) ao longo da duração do estudo para mifepristona e placebo.
2. Determinar o efeito da mifepristona em comparação com o placebo no tempo de adição da medicação de resgate.
3. Para determinar se um estudo de Fase III é justificado.
4. Comparar eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs) nos dois grupos.

Este ensaio clínico de Fase IIa procura inscrever 90 veteranos do sexo masculino elegíveis (assume uma taxa de atrito de 20%) com TEPT crônico. Os participantes serão designados aleatoriamente para tratamento com 600 mg/dia de mifepristona ou placebo por uma semana e avaliados quanto aos resultados clínicos em um e três meses de acompanhamento. A elegibilidade será baseada nos critérios de inclusão e exclusão enumerados abaixo e na seção Participantes humanos. Os investigadores planejam incluir veteranos do sexo masculino com PTSD crônico que não estão recebendo medicação psicotrópica. Os critérios de inclusão e exclusão foram selecionados para incluir uma amostra tão representativa quanto possível, além de abordar questões de segurança. Os veteranos que são ativamente suicidas conforme avaliado pela Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ou que tentaram suicídio nos últimos dois anos serão excluídos. (Se a tendência suicida for identificada, serão tomadas as medidas necessárias para garantir o atendimento clínico adequado e a implementação das políticas locais de prevenção ao suicídio.) Os veteranos com insuficiência adrenal serão excluídos, assim como os veteranos com outras doenças médicas ou neurológicas importantes, pois podem estar em maior risco de desenvolver eventos adversos. Veteranos com doença/deficiência renal, doença/deficiência hepática, doença cardíaca (p. doença vascular coronariana, insuficiência cardíaca congestiva) ou hipocalemia na triagem também serão excluídos. Como o uso de mifepristona pode prolongar o intervalo QT corrigido (QTc) de maneira relacionada à dose, os veteranos com intervalo QTc prolongado, definido como >450 mseg, no ECG na triagem serão excluídos. Para avaliar o prolongamento do QTc pós-tratamento com mifepristona, um ECG também será realizado na visita de acompanhamento de 3 dias (visita 1.5) e na visita de acompanhamento de 1 semana (semana 1, visita 2).

Participantes em uso de inibidores potentes do CYP3A4 (fluconazol, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, rifampicina) e alguns anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina) serão excluídos, pois esses medicamentos afetam o metabolismo da mifepristona (consulte Avaliação de risco/benefício para obter detalhes). Devido a um risco aumentado de reações adversas a medicamentos, os veteranos que tomam sinvastatina, lovastatina, fentanil, pimozida, bupropiona, nefazodona, dihidroergotamina, ergotamina, quinidina, sirolimus, carvedilol, propanolol, diltiazem, verapamil ou tacrolimus também serão excluídos. Uma vez que o impacto da mifepristona no sistema reprodutivo masculino não foi extensivamente estudado, apenas veteranos dispostos a usar meios eficazes de controle de natalidade por até 90 dias após a ingestão de mifepristona serão elegíveis; isso cobrirá o período crítico do desenvolvimento fetal.

O uso de medicamentos psicotrópicos é exclusivo no início do estudo; Os veteranos que foram tratados anteriormente com um regime estável não podem ser inscritos até que um mínimo de cinco meias-vidas tenham decorrido desde a última vez que o veterano tomou qualquer medicamento psicotrópico. (Auxílios para dormir, como trazodona (até 50 mg/dia) ou zolpidem (até 10 mg/dia) podem ser oferecidos a veteranos com insônia conforme a necessidade no início do estudo.) A depressão maior e outros transtornos de ansiedade não são excludentes, uma vez que freqüentemente ocorrem concomitantemente com TEPT e ainda não está claro se sua presença representa comorbidade verdadeira, sobreposição de sintomas ou doença grave. Como o traumatismo craniano leve é ​​comum na população militar em geral, excluir esses participantes diminuiria a capacidade de generalização da amostra; participantes com traumatismo cranioencefálico grave (TCE), definido como um período prolongado de inconsciência ou amnésia após a lesão, serão excluídos. O Método de Identificação de TCE da Ohio State University (OSU) será usado para avaliar o histórico de TCE ao longo da vida. Este método primeiro estabelece todas as lesões significativas na vida de uma pessoa e, em seguida, determina se um TCE pode ter ocorrido com base em se o participante experimentou uma perda de consciência (LOC) e, em caso afirmativo, por quanto tempo. Diz-se que uma pessoa tem um TCE leve se o LOC não exceder 30 minutos para qualquer lesão, um TBI moderado se o LOC estiver entre 30 minutos e 24 horas e um TCE grave se o LOC exceder 24 horas. A avaliação OSU TBI será administrada por um avaliador treinado durante a avaliação psiquiátrica realizada na triagem.

Além disso, os veteranos diagnosticados com abuso e dependência de álcool/substâncias serão excluídos apenas se estiverem recentemente envolvidos em um padrão de uso ou abuso desadaptativo. Mais especificamente, as pessoas que atendem aos critérios diagnósticos para dependência de álcool/substâncias serão excluídas se tiverem manifestado dependência nos últimos três meses (ou seja, tenham cumprido três ou mais dos sete critérios para um padrão de uso mal-adaptativo nos últimos três meses) . Pessoas com abuso de álcool/substâncias (que, por definição, não atendem aos critérios para dependência de álcool) serão excluídas se tiverem mostrado um padrão mal-adaptativo de uso de álcool durante o último mês (ou seja, atenderam a um ou mais dos quatro critérios para um padrão mal-adaptativo de abuso).

Os veteranos que estão atualmente recebendo psicoterapias - individualmente ou em grupo - que são considerados como tendo benefícios significativos para TEPT, de acordo com as Diretrizes de Tratamento do VA e do Departamento de Defesa (DoD's), também serão excluídos. Essas terapias são terapia cognitiva para PTSD (por exemplo, terapia de processamento cognitivo (CPT)), terapia de exposição (por exemplo, terapia de exposição prolongada), treinamento de inoculação de estresse e dessensibilização e reprocessamento de movimentos oculares (EMDR). Outras formas de terapia e gerenciamento de caso que não visam especificamente os sintomas de TEPT e/ou não demonstraram fornecer benefícios significativos no TEPT serão permitidas na entrada e durante o estudo (por exemplo, terapia de apoio, terapia psicodinâmica, controle da raiva, terapia cognitivo-comportamental para sintomas ou problemas que não TEPT).

Os pesquisadores reconhecem que o TEPT em mulheres é cada vez mais comum e tratamentos eficazes também são necessários para esse grupo. No entanto, as mulheres serão excluídas deste ensaio inicial por razões de segurança, uma vez que a mifepristona é um abortivo. Caso a mifepristona se mostre eficaz em veteranos do sexo masculino com TEPT, isso forneceria uma justificativa para estudos futuros em mulheres, empregando salvaguardas adicionais.