Novel Therapeutics in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD): A Randomized Clinical Trial of Mifepriston

Nya metoder för behandling av posttraumatisk stressyndrom (PTSD) hos veteraner behövs omgående. Detta förslag syftar till att testa ett innovativt tillvägagångssätt, ett som involverar noggrann farmakologisk manipulation av kroppens stora stresssystem, hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA), med en dos av det FDA-godkända läkemedlet mifepriston (600 mg/dag) .

Bakgrunden till en behandlingsprövning av mifepriston vid PTSD är baserad på den mängd kunskap som finns tillgänglig om ihållande förändringar av HPA-axeln vid PTSD och deras interaktioner med det centrala och autonoma nervsystemet och immunsystemet. De mest konsekventa fynden av HPA-axeln vid PTSD, sammantaget, tyder på att det finns en ökad känslighet för effekterna av glukokortikoider i närvaro av ökad central aktivering av HPA-axeln. Bland de mest replikerade neuroendokrina fynden har varit förhöjda nivåer av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) i cerebrospinalvätskan (CSF), ett överdrivet kortisolsvar på emotionella stressorer och ett överdrivet undertryckande av kortisol till den syntetiska glukokortikoiden dexametason (DEX). De tidigaste studierna av effekterna av dexametason (DEX) med användning av standarddosen 1,0 mg fann att PTSD, till skillnad från allvarlig depression, inte var associerad med högre frekvenser av kortisol icke-suppression och det fanns en trend för lägre kortisolnivåer efter DEX i PTSD. En lägre dos (0,5 mg) användes för att testa hypotesen om förbättrad suppression av kortisol till DEX hos Vietnamveteraner med PTSD, vilket bekräftades. Sedan dess, med få undantag, har större undertryckande av kortisol till lågdos DEX hittats hos PTSD-patienter, jämfört med oexponerade och/eller traumaexponerade kontroller utan PTSD, i olika prover, inklusive prover av personer utsatta för strid, naturkatastrofer , våld i hemmet, Förintelsen och fysiska och sexuella övergrepp i barndomen. Vidare är omfattningen av kortisolsuppression associerad med PTSD-symptomallvare. Upptäckten av en större nedreglering av lymfocyt GR efter DEX tyder på att resultaten av dexametasonundertryckningstestet (DST) kan hänföras till mer känsliga glukokortikoidreceptorer. Nyare studier har visat ökad suppression av ACTH till DEX, vilket bekräftar ökad glukokortikoidresponsivitet på hypofysnivå. Studierna av effekterna av DEX på HPA-axelns aktivitet tyder på att det finns en ökad negativ återkopplingsinhibering av HPA-axeln vid PTSD. En sådan hämning kan hjälpa till att förklara varför trots bevis på central HPA-axelaktivering och ett överdrivet svar av kortisol på stressorer och ACTH-stimulering vid PTSD, är 24-timmars basala kortisolnivåer vanligtvis inte förhöjda och faktiskt ibland låga.

Mifepriston är en selektiv typ II glukokortikoidreceptorantagonist med en gynnsam säkerhetsprofil. Det binder till samma ställe som den syntetiska glukokortikoiden dexametason och blockerar den negativa återkopplingskontrollen av kortisol på hypofysen. Därför är mifepriston, eftersom det direkt motverkar glukokortikoidreceptorn, som har visat sig vara känsligare vid PTSD i flera modeller, idealiskt lämpat för användning för att bestämma den patofysiologiska betydelsen av ökad glukokortikoidreceptorkänslighet vid PTSD och om dess försvagning är av terapeutisk värde.

Utredarna föreslår att studera de kliniska, neuropsykologiska och neuroendokrina effekterna av korttidsbehandling med en dos mifepriston (600 mg/dag) i ett välkarakteriserat urval av veteraner med PTSD för att avgöra om denna behandling är effektiv för att uppnå en klinisk svar vid PTSD, samt förbättrade kliniska symtom och livskvalitet. Dessutom, om pulsbehandling med mifepriston har långvariga effekter, ger det ett löfte om en helt annan metod för farmakologisk behandling, en som kan vara att föredra framför veteraner som inte vill gå på psykofarmakologiska behandlingar kontinuerligt eller långvarigt.

Huvudmål

1. Att avgöra om 600 mg mifepriston dagligen under en vecka hos manliga veteraner med kronisk PTSD ger en tillräckligt hög andel kliniskt svar efter en månad för att motivera mer omfattande och definitiv forskning.

Sekundära mål

1. Att studera banorna för Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) (CAPS) (förra veckans symptomstatus) poäng under studiens varaktighet för mifepriston och placebo.
2. För att bestämma effekten av mifepriston jämfört med placebo på tiden till tillsats av räddningsmedicin.
3. För att avgöra om en fas III-studie är motiverad.
4. Att jämföra biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) i de två grupperna.

Denna fas IIa kliniska prövning syftar till att registrera 90 kvalificerade manliga veteraner (förutsätter 20 % avgångsfrekvens) med kronisk PTSD. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas behandling med 600 mg/dag mifepriston eller placebo under en vecka och bedöms för kliniska resultat vid en och tre månaders uppföljning. Behörighet kommer att baseras på inkluderings- och uteslutningskriterierna som är uppräknade nedan och i avsnittet Mänskliga deltagare. Utredarna planerar att inkludera manliga veteraner med kronisk PTSD som inte får psykotropa mediciner. Inklusions- och uteslutningskriterierna valdes ut för att inkludera ett så representativt urval som möjligt samtidigt som säkerhetsproblemen togs upp. Veteraner som är aktivt suicidala enligt bedömningen av Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) eller som har försökt begå självmord under de senaste två åren kommer att exkluderas. (Om suicidalitet upptäcks kommer de nödvändiga åtgärderna att vidtas för att säkerställa att lämplig klinisk vård tillhandahålls och att den lokala suicidpreventionspolicyn implementeras.) Veteraner med binjurebarksvikt kommer att uteslutas, liksom veteraner med andra allvarliga medicinska eller neurologiska sjukdomar, eftersom de kan löpa ökad risk att utveckla biverkningar. Veteraner med njursjukdom/nedsättning, leversjukdom/funktionsnedsättning, hjärtsjukdom (t.ex. kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt) eller hypokalemi vid screening kommer också att uteslutas. Eftersom användning av mifepriston kan förlänga det korrigerade QT-intervallet (QTc) på ett dosrelaterat sätt, kommer veteraner med ett förlängt QTc-intervall, definierat som >450 msek, på EKG vid screening att uteslutas. För att utvärdera QTc-förlängning efter mifepristonbehandling kommer ett EKG också att utföras vid både 3-dagars uppföljningsbesöket (besök 1,5) och 1 veckas uppföljningsbesök (vecka 1, besök 2).

Deltagare som använder potenta CYP3A4-hämmare (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, rifampin) och vissa antikonvulsiva medel (t.ex. fenytoin, fenobarbital och karbamazepin) kommer att uteslutas eftersom dessa mediciner påverkar metabolismen av mifeskpristone för B-värde. På grund av en ökad risk för biverkningar kommer veteraner som tar simvastatin, lovastatin, fentanyl, pimozid, bupropion, nefazodon, dihydroergotamin, ergotamin, kinidin, sirolimus, karvedilol, propanolol, diltiazem, verapamil eller takrolimus också att uteslutas. Eftersom effekten av mifepriston på det manliga reproduktionssystemet inte har studerats i stor utsträckning, kommer endast veteraner som är villiga att använda effektiva preventivmedel i upp till 90 dagar efter intag av mifepriston att vara berättigade; detta kommer att täcka den kritiska perioden av fosterutveckling.

Användning av psykotropa läkemedel är uteslutande vid studiestart; Veteraner som tidigare har behandlats med en stabil regim får inte registreras förrän minst fem halveringstider har förflutit sedan veteranen senast tog några psykotropa mediciner. (Sömnhjälpmedel som trazodon (upp till 50 mg/dag) eller zolpidem (upp till 10 mg/dag) kan erbjudas veteraner med sömnlöshet vid behov i början av studien.) Major depression och andra ångeststörningar är inte uteslutande eftersom de ofta förekommer samtidigt med PTSD och det är fortfarande oklart om deras närvaro representerar sann komorbiditet, symtomöverlappning eller allvarlig sjukdom. Eftersom lindriga huvudtrauma är vanligt i den militära befolkningen i allmänhet, skulle uteslutande av sådana deltagare minska urvalets generaliserbarhet; deltagare med allvarlig traumatisk hjärnskada (TBI), definierad som en längre period av medvetslöshet eller minnesförlust efter skada, kommer att uteslutas. Ohio State University (OSU) TBI-identifieringsmetod kommer att användas för att bedöma livstidshistoria för TBI. Denna metod fastställer först alla betydande skador i ens liv och avgör sedan om en TBI kan ha inträffat baserat på om deltagaren upplevde en medvetslöshet (LOC) och i så fall hur länge. En person sägs ha en mild TBI om LOC inte överstiger 30 minuter för någon skada, en måttlig TBI om LOC är mellan 30 minuter och 24 timmar och en svår TBI om LOC överstiger 24 timmar. OSU TBI-bedömningen kommer att administreras av en utbildad bedömare under den psykiatriska utvärderingen som genomförs vid screening.

Dessutom utesluts veteraner som diagnostiserats med alkohol-/drogmissbruk och beroende endast om de nyligen är engagerade i ett missanpassat användnings- eller missbruksmönster. Mer specifikt kommer personer som uppfyller diagnostiska kriterier för alkohol-/substansberoende att exkluderas om de har visat beroende under de senaste tre månaderna (dvs. har uppfyllt tre eller fler av de sju kriterierna för ett missanpassat användningsmönster under de senaste tre månaderna) . Personer med alkohol-/rusmissbruk (som per definition inte uppfyller kriterierna för alkoholberoende) kommer att exkluderas om de har visat ett missanpassat mönster av alkoholanvändning under den senaste månaden (dvs. har uppfyllt ett eller flera av de fyra kriterierna). för ett missanpassningsmönster av missbruk).

Veteraner som för närvarande får psykoterapier - individuellt eller i grupp - som anses ha betydande fördelar för PTSD, enligt VA och Department of Defense (DoDs) behandlingsriktlinjer, kommer också att uteslutas. Dessa terapier är kognitiv terapi för PTSD (t.ex. kognitiv bearbetningsterapi (CPT)), exponeringsterapi (t.ex. långvarig exponeringsterapi), stressympningsträning och desensibilisering och upparbetning av ögonrörelser (EMDR). Andra former av terapi och fallhantering som inte specifikt inriktar sig på PTSD-symtom och/eller inte har visat sig ge betydande fördelar vid PTSD kommer att tillåtas vid inträde och under hela studien (t. stödjande terapi, psykodynamisk terapi, ilskehantering, kognitiv beteendeterapi för andra symtom eller problem än PTSD).

Utredarna inser att PTSD hos kvinnor är allt vanligare och effektiva behandlingar behövs även för denna grupp. Kvinnor kommer dock att uteslutas från denna första prövning av säkerhetsskäl, eftersom mifepriston är ett abortframkallande medel. Skulle mifepriston visa sig vara effektivt hos manliga veteraner med PTSD, skulle detta ge en motivering för framtida studier på kvinnor, med ytterligare skyddsåtgärder.