Nieuwe therapieën bij posttraumatische stressstoornis (PTSS): een gerandomiseerde klinische proef met Mifepriston

Nieuwe benaderingen voor de behandeling van posttraumatische stressstoornis (PTSS) bij veteranen zijn dringend nodig. Dit voorstel beoogt een innovatieve benadering te testen, waarbij zorgvuldige farmacologische manipulatie van het belangrijkste stresssysteem van het lichaam, de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as, wordt gebruikt met behulp van één dosis van het door de FDA goedgekeurde geneesmiddel, mifepriston (600 mg/dag). .

De grondgedachte voor een onderzoek naar de behandeling van mifepriston bij PTSS is gebaseerd op de schat aan kennis die beschikbaar is over aanhoudende veranderingen van de HPA-as bij PTSS en hun interacties met het centrale en autonome zenuwstelsel en het immuunsysteem. De meest consistente bevindingen van de HPA-as bij PTSS, samen genomen, suggereren dat er een verhoogde gevoeligheid is voor de effecten van glucocorticoïden in aanwezigheid van een verhoogde centrale activering van de HPA-as. Tot de meest gerepliceerde neuro-endocriene bevindingen behoren verhoogde niveaus van corticotropine-releasing factor (CRF) in de cerebrospinale vloeistof (CSF), een overdreven cortisolrespons op emotionele stressfactoren en een overdreven onderdrukking van cortisol voor het synthetische glucocorticoïde dexamethason (DEX). De vroegste onderzoeken naar de effecten van dexamethason (DEX) bij gebruik van de standaarddosis van 1,0 mg, toonden aan dat PTSD, in tegenstelling tot ernstige depressie, niet geassocieerd was met hogere percentages van niet-onderdrukking van cortisol en dat er een trend was voor lagere cortisolspiegels na DEX in PTSS. Een lagere dosis (0,5 mg) werd gebruikt om de hypothese van verbeterde onderdrukking van cortisol voor DEX bij Vietnamveteranen met PTSS te testen, wat werd bevestigd. Sindsdien is, op enkele uitzonderingen na, een grotere onderdrukking van cortisol tot een lage dosis DEX gevonden bij PTSS-proefpersonen, vergeleken met niet-blootgestelde en/of aan trauma blootgestelde controles zonder PTSS, in diverse steekproeven, waaronder steekproeven van personen die werden blootgesteld aan gevechten, natuurrampen , huiselijk geweld, de holocaust en fysiek en seksueel misbruik door kinderen. Bovendien hangt de mate van cortisolonderdrukking samen met de ernst van de PTSS-symptomen. De bevinding van een grotere neerwaartse regulatie van lymfocyt GR post-DEX suggereert dat de bevindingen van de dexamethason-suppressietest (DST) kunnen worden toegeschreven aan beter reagerende glucocorticoïde-receptoren. Meer recente studies hebben een verhoogde onderdrukking van ACTH naar DEX aangetoond, wat een verhoogde glucocorticoïdrespons op het niveau van de hypofyse bevestigt. De onderzoeken naar de effecten van DEX op de activiteit van de HPA-as suggereren dat er een verbeterde negatieve feedbackremming van de HPA-as is bij PTSS. Een dergelijke remming zou kunnen helpen verklaren waarom ondanks bewijs van activatie van de centrale HPA-as en een overdreven reactie van cortisol op stressoren en op ACTH-stimulatie bij PTSS, de 24-uurs basale cortisolspiegels doorgaans niet verhoogd zijn en soms zelfs laag.

Mifepriston is een selectieve type II glucocorticoïdreceptorantagonist met een gunstig veiligheidsprofiel. Het bindt zich aan dezelfde plaats als het synthetische glucocorticoïde dexamethason en blokkeert de negatieve feedbackcontrole van cortisol op de hypofyse. Mifepriston is dus, omdat het de glucocorticoïdreceptor direct antagoneert, waarvan in verschillende modellen is gebleken dat deze gevoeliger is bij PTSS, bij uitstek geschikt voor gebruik bij het bepalen van de pathofysiologische betekenis van verhoogde glucocorticoïdereceptorgevoeligheid bij PTSS en of de verzwakking ervan therapeutisch is. waarde.

De onderzoekers stellen voor om de klinische, neuropsychologische en neuro-endocriene effecten te bestuderen van kortdurende behandeling met één dosis mifepriston (600 mg/dag) in een goed gekarakteriseerde steekproef van veteranen met PTSS om te bepalen of deze behandeling effectief is bij het bereiken van een klinisch probleem. respons bij PTSS, evenals verbetering van klinische symptomen en kwaliteit van leven. Bovendien, als pulstherapie met mifepriston aanhoudende effecten heeft, houdt het de belofte in van een heel andere benadering van farmacologische behandeling, een die de voorkeur kan hebben boven veteranen die niet continu of langdurig psychofarmacologische behandelingen willen ondergaan.

Hoofddoel

1. Om te bepalen of 600 mg mifepriston per dag gedurende een week bij mannelijke veteranen met chronische PTSS na een maand een voldoende hoog percentage klinische responders oplevert om uitgebreider en definitief onderzoek te rechtvaardigen.

Secundaire doelstellingen

1. Om de trajecten van door de arts toegediende PTSD-schaalscores (CAPS) (CAPS) (symptoomstatus van de afgelopen week) te bestuderen gedurende de duur van het onderzoek voor mifepriston en placebo.
2. Om het effect van mifepriston te bepalen in vergelijking met placebo op de tijd tot toevoeging van noodmedicatie.
3. Om te bepalen of een fase III-studie gerechtvaardigd is.
4. Om bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) in de twee groepen te vergelijken.

Deze klinische fase IIa-studie heeft tot doel 90 in aanmerking komende mannelijke veteranen (uitgaande van 20% verloop) met chronische PTSS in te schrijven. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een behandeling met 600 mg/dag mifepriston of placebo gedurende één week en beoordeeld op klinische resultaten na één en drie maanden follow-up. Geschiktheid is gebaseerd op de in- en uitsluitingscriteria die hieronder en in het gedeelte Menselijke deelnemers worden opgesomd. De onderzoekers zijn van plan mannelijke veteranen met chronische PTSS op te nemen die geen psychotrope medicatie krijgen. De opname- en uitsluitingscriteria werden geselecteerd om een ​​zo representatief mogelijke steekproef op te nemen en tegelijkertijd de veiligheidsproblemen aan te pakken. Veteranen die actief suïcidaal zijn, zoals beoordeeld door de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) of die in de afgelopen twee jaar een zelfmoordpoging hebben gedaan, worden uitgesloten. (Als suïcidaliteit wordt vastgesteld, zullen de nodige stappen worden ondernomen om ervoor te zorgen dat de juiste klinische zorg wordt geboden en dat het lokale zelfmoordpreventiebeleid wordt geïmplementeerd.) Veteranen met bijnierinsufficiëntie zullen worden uitgesloten, net als veteranen met andere ernstige medische of neurologische aandoeningen, aangezien zij mogelijk een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van bijwerkingen. Veteranen met nierziekte/-stoornis, leverziekte/-stoornis, hartziekte (bijv. coronaire hartziekte, congestief hartfalen), of hypokaliëmie bij screening worden ook uitgesloten. Aangezien het gebruik van mifepriston het gecorrigeerde QT (QTc)-interval op een dosisgerelateerde manier kan verlengen, worden veteranen met een verlengd QTc-interval, gedefinieerd als >450 msec, op het ECG bij screening uitgesloten. Om de QTc-verlenging na behandeling met mifepriston te evalueren, zal er ook een ECG worden gemaakt bij zowel het 3-daagse follow-upbezoek (bezoek 1,5) als het 1-weekse follow-upbezoek (week 1, bezoek 2).

Deelnemers aan krachtige CYP3A4-remmers (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, erythromycine, rifampicine) en sommige anticonvulsiva (bijv. fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) zullen worden uitgesloten, aangezien deze medicijnen het metabolisme van mifepriston beïnvloeden (zie risico-batenanalyse voor details). Vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen zullen ook veteranen die simvastatine, lovastatine, fentanyl, pimozide, bupropion, nefazodon, dihydro-ergotamine, ergotamine, kinidine, sirolimus, carvedilol, propanolol, diltiazem, verapamil of tacrolimus gebruiken, worden uitgesloten. Aangezien de impact van mifepriston op het mannelijke voortplantingssysteem niet uitgebreid is bestudeerd, komen alleen veteranen die bereid zijn om tot 90 dagen na inname van mifepriston effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken in aanmerking; dit dekt de kritieke periode van de ontwikkeling van de foetus.

Het gebruik van psychotrope medicatie is exclusief bij aanvang van het onderzoek; Veteranen die eerder met een stabiel regime zijn behandeld, mogen pas worden ingeschreven als er minimaal vijf halfwaardetijden zijn verstreken sinds de veteraan voor het laatst psychotrope medicatie heeft ingenomen. (Slaaphulpmiddelen zoals trazodon (tot 50 mg/dag) of zolpidem (tot 10 mg/dag) kunnen aan het begin van het onderzoek worden aangeboden aan veteranen met slapeloosheid indien nodig.) Ernstige depressie en andere angststoornissen sluiten niet uit, aangezien ze vaak samen voorkomen met PTSS en het blijft onduidelijk of hun aanwezigheid echte comorbiditeit, symptoomoverlap of ernstige ziekte vertegenwoordigt. Aangezien licht hoofdtrauma veel voorkomt bij de militaire bevolking in het algemeen, zou het uitsluiten van dergelijke deelnemers de generaliseerbaarheid van de steekproef verminderen; deelnemers met ernstig traumatisch hersenletsel (TBI), gedefinieerd als een langdurige periode van bewusteloosheid of geheugenverlies na letsel, worden uitgesloten. De TBI-identificatiemethode van de Ohio State University (OSU) zal worden gebruikt om de levenslange geschiedenis van TBI te beoordelen. Deze methode stelt eerst alle significante verwondingen in iemands leven vast en bepaalt vervolgens of een TBI mogelijk is opgetreden op basis van of de deelnemer bewustzijnsverlies (LOC) heeft ervaren en, zo ja, voor hoe lang. Van een persoon wordt gezegd dat hij een milde TBI heeft als LOC niet langer duurt dan 30 minuten voor enig letsel, een matige TBI als LOC tussen 30 minuten en 24 uur ligt, en een ernstige TBI als LOC langer is dan 24 uur. De OSU TBI-beoordeling wordt uitgevoerd door een getrainde beoordelaar tijdens de psychiatrische evaluatie die bij de screening wordt uitgevoerd.

Bovendien worden veteranen met de diagnose alcohol-/drugsmisbruik en afhankelijkheid alleen uitgesloten als ze recentelijk een onaangepast patroon van gebruik of misbruik hebben vertoond. Meer specifiek zullen personen die voldoen aan de diagnostische criteria voor alcohol-/drugsafhankelijkheid worden uitgesloten als ze in de afgelopen drie maanden afhankelijkheid hebben getoond (d.w.z. hebben voldaan aan drie of meer van de zeven criteria voor een onaangepast gebruikspatroon in de afgelopen drie maanden). . Personen met alcohol-/drugsmisbruik (die per definitie niet voldoen aan de criteria voor alcoholafhankelijkheid) worden uitgesloten als ze de afgelopen maand een onaangepast patroon van alcoholgebruik hebben vertoond (d.w.z. aan een of meer van de vier criteria hebben voldaan). voor een onaangepast patroon van misbruik).

Veteranen die momenteel psychotherapie krijgen - individueel of in groepsverband - waarvan wordt aangenomen dat ze een aanzienlijk voordeel hebben voor PTSS, volgens de behandelrichtlijnen van de VA en het ministerie van Defensie (DoD's), zullen ook worden uitgesloten. Deze therapieën zijn cognitieve therapieën voor PTSS (bijv. cognitieve verwerkingstherapie (CPT)), exposure-therapie (bijv. langdurige exposure-therapie), stress-inentingstraining en eye movement desensitization and reprocessing (EMDR). Andere vormen van therapie en casemanagement die niet specifiek gericht zijn op PTSS-symptomen en/of waarvan niet is aangetoond dat ze significant voordeel opleveren bij PTSS, zijn toegestaan ​​bij aanvang en gedurende het hele onderzoek (bijv. ondersteunende therapie, psychodynamische therapie, woedebeheersing, cognitieve gedragstherapie voor andere symptomen of problemen dan PTSS).

De onderzoekers erkennen dat PTSS bij vrouwen steeds vaker voorkomt en dat ook voor deze groep effectieve behandelingen nodig zijn. Vrouwen zullen om veiligheidsredenen echter worden uitgesloten van deze eerste proef, aangezien mifepriston een abortusmiddel is. Mocht mifepriston effectief blijken te zijn bij mannelijke veteranen met PTSS, dan zou dit een reden zijn voor toekomstig onderzoek bij vrouwen, met aanvullende voorzorgsmaatregelen.