Nowe terapie w zespole stresu pourazowego (PTSD): randomizowana próba kliniczna mifepristonu

Pilnie potrzebne są nowe podejścia do leczenia zespołu stresu pourazowego (PTSD) u weteranów. Ta propozycja ma na celu przetestowanie innowacyjnego podejścia, które obejmuje ostrożną manipulację farmakologiczną głównym układem stresowym organizmu, osią podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), przy użyciu jednej dawki zatwierdzonego przez FDA leku, mifepristonu (600 mg/dzień). .

Uzasadnienie dla próby leczenia mifepristonu w PTSD opiera się na bogactwie dostępnej wiedzy na temat trwałych zmian osi HPA w PTSD i ich interakcji z ośrodkowym i autonomicznym układem nerwowym oraz układem odpornościowym. Najbardziej spójne wyniki osi HPA w PTSD, razem wzięte, sugerują zwiększoną wrażliwość na działanie glukokortykoidów w obecności zwiększonej centralnej aktywacji osi HPA. Wśród najczęściej powtarzanych odkryć neuroendokrynnych były podwyższone poziomy czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), przesadna odpowiedź kortyzolu na stresory emocjonalne i przesadna supresja kortyzolu na syntetyczny glukokortykoid deksametazon (DEX). Najwcześniejsze badania wpływu deksametazonu (DEX) przy użyciu standardowej dawki 1,0 mg wykazały, że PTSD, w przeciwieństwie do dużej depresji, nie było związane z wyższymi wskaźnikami braku zahamowania kortyzolu i istniała tendencja do niższych poziomów kortyzolu po DEX w zespół stresu pourazowego Niższą dawkę (0,5 mg) zastosowano do przetestowania hipotezy nasilonej supresji kortyzolu do DEX u weteranów Wietnamu z zespołem stresu pourazowego, co zostało potwierdzone. Od tego czasu, z nielicznymi wyjątkami, u osób z zespołem stresu pourazowego stwierdzono większą supresję kortyzolu w stosunku do niskich dawek DEX w porównaniu z osobami nienarażonymi i/lub narażonymi na traumę bez PTSD, w różnych próbkach, w tym próbkach osób narażonych na walkę, klęski żywiołowe , przemoc domowa, Holokaust oraz wykorzystywanie fizyczne i seksualne w dzieciństwie. Ponadto stopień supresji kortyzolu jest związany z nasileniem objawów PTSD. Odkrycie większej regulacji w dół limfocytów GR po DEX sugeruje, że wyniki testu hamowania deksametazonem (DST) można przypisać bardziej reagującym receptorom glukokortykoidowym. Nowsze badania wykazały zwiększoną supresję ACTH do DEX, potwierdzając zwiększoną reaktywność glukokortykoidów na poziomie przysadki. Badania wpływu DEX na aktywność osi HPA sugerują, że w PTSD występuje wzmocnione hamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego osi HPA. Takie hamowanie może pomóc wyjaśnić, dlaczego pomimo dowodów aktywacji centralnej osi HPA i przesadnej odpowiedzi kortyzolu na stresory i stymulację ACTH w PTSD, 24-godzinne podstawowe poziomy kortyzolu nie są zazwyczaj podwyższone, a nawet czasami są niskie.

Mifepriston jest selektywnym antagonistą receptora glukokortykoidowego typu II o korzystnym profilu bezpieczeństwa. Wiąże się w tym samym miejscu co syntetyczny glukokortykoid deksametazon i blokuje kontrolę ujemnego sprzężenia zwrotnego kortyzolu w przysadce mózgowej. Tak więc mifepriston, ponieważ bezpośrednio antagonizuje receptor glukokortykoidowy, który okazał się bardziej wrażliwy w PTSD w kilku modelach, idealnie nadaje się do zastosowania w określaniu patofizjologicznego znaczenia zwiększonej wrażliwości receptora glukokortykoidowego w PTSD i czy jego osłabienie ma znaczenie terapeutyczne wartość.

Badacze proponują zbadanie klinicznych, neuropsychologicznych i neuroendokrynnych efektów krótkotrwałego leczenia jedną dawką mifepristonu (600 mg/dobę) na dobrze scharakteryzowanej próbie weteranów z zespołem stresu pourazowego, aby określić, czy to leczenie jest skuteczne w osiągnięciu klinicznego efektu. odpowiedzi w PTSD, a także poprawę objawów klinicznych i jakości życia. Co więcej, jeśli terapia pulsacyjna mifepristonem przyniosła trwałe efekty, daje nadzieję na zupełnie inne podejście do leczenia farmakologicznego, które może być lepsze od weteranów, którzy nie chcą być stale lub długoterminowo poddawani terapii psychofarmakologicznej.

Podstawowy cel

1. Ustalenie, czy 600 mg mifepristonu dziennie przez jeden tydzień u weteranów płci męskiej z przewlekłym zespołem stresu pourazowego daje wystarczająco wysoki odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną po jednym miesiącu, aby uzasadnić przeprowadzenie szerszych i ostatecznych badań.

Cele drugorzędne

1. Aby zbadać trajektorie wyników skali PTSD podawanej przez klinicystę (CAPS) (CAPS) (stan objawów z ostatniego tygodnia) w czasie trwania badania dla mifepristonu i placebo.
2. Aby określić wpływ mifepristonu w porównaniu z placebo na czas do dodania leku ratunkowego.
3. Aby ustalić, czy badanie III fazy jest uzasadnione.
4. Porównanie zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) w obu grupach.

To badanie kliniczne fazy IIa ma na celu włączenie 90 kwalifikujących się weteranów płci męskiej (przy założeniu 20% wskaźnika rezygnacji) z przewlekłym zespołem stresu pourazowego. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do leczenia mifepristonem w dawce 600 mg/dobę lub placebo przez jeden tydzień i ocenieni pod kątem wyników klinicznych po jednym i trzech miesiącach obserwacji. Kwalifikowalność będzie oparta na kryteriach włączenia i wykluczenia, które są wymienione poniżej oraz w sekcji Uczestnicy-ludzie. Badacze planują włączyć mężczyzn weteranów z przewlekłym zespołem stresu pourazowego, którzy nie otrzymują leków psychotropowych. Kryteria włączenia i wykluczenia zostały wybrane w celu włączenia jak najbardziej reprezentatywnej próby, przy jednoczesnym uwzględnieniu kwestii bezpieczeństwa. Weterani, którzy mają aktywne skłonności samobójcze, jak oceniono za pomocą skali oceny nasilenia samobójstw (C-SSRS) Columbia-Suicide lub którzy próbowali popełnić samobójstwo w ciągu ostatnich dwóch lat, zostaną wykluczeni. (W przypadku stwierdzenia samobójstwa zostaną podjęte niezbędne kroki w celu zapewnienia odpowiedniej opieki klinicznej i wdrożenia lokalnych zasad zapobiegania samobójstwom). Weterani z niewydolnością kory nadnerczy zostaną wykluczeni, podobnie jak weterani z innymi poważnymi chorobami medycznymi lub neurologicznymi, ponieważ mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Weterani z chorobą/upośledzeniem czynności nerek, chorobą/upośledzeniem czynności wątroby, chorobą serca (np. choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca) lub hipokaliemia podczas badań przesiewowych również zostaną wykluczone. Ponieważ stosowanie mifepristonu może wydłużyć skorygowany odstęp QT (QTc) w sposób zależny od dawki, weterani z wydłużonym odstępem QTc, zdefiniowanym jako >450 ms, w zapisie EKG podczas badań przesiewowych, zostaną wykluczeni. Aby ocenić wydłużenie odstępu QTc po leczeniu mifepristonem, podczas 3-dniowej wizyty kontrolnej (wizyta 1.5) oraz wizyty kontrolnej po 1 tygodniu (tydzień 1, wizyta 2) zostanie również wykonane badanie EKG.

Uczestnicy stosujący silne inhibitory CYP3A4 (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, erytromycynę, ryfampicynę) i niektóre leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, fenobarbital i karbamazepina) zostaną wykluczeni, ponieważ leki te wpływają na metabolizm mifepristonu (szczegóły w ocenie ryzyka i korzyści). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, wykluczeni zostaną również weterani przyjmujący symwastatynę, lowastatynę, fentanyl, pimozyd, bupropion, nefazodon, dihydroergotaminę, ergotaminę, chinidynę, syrolimus, karwedilol, propanolol, diltiazem, werapamil lub takrolimus. Ponieważ wpływ mifepristonu na męski układ rozrodczy nie został dokładnie zbadany, kwalifikują się tylko weterani, którzy chcą stosować skuteczne środki kontroli urodzeń przez okres do 90 dni po spożyciu mifepristonu; obejmie to krytyczny okres rozwoju płodu.

Stosowanie leków psychotropowych jest wykluczone na początku badania; Weterani, którzy byli wcześniej leczeni stabilnym schematem, nie mogą zostać włączeni do programu, dopóki nie upłynie co najmniej pięć okresów półtrwania od ostatniego przyjęcia przez weterana jakichkolwiek leków psychotropowych. (Środki nasenne, takie jak trazodon (do 50 mg/dobę) lub zolpidem (do 10 mg/dobę) mogą być oferowane weteranom cierpiącym na bezsenność w razie potrzeby na początku badania.) Duża depresja i inne zaburzenia lękowe nie wykluczają, ponieważ często współwystępują z zespołem stresu pourazowego i pozostaje niejasne, czy ich obecność stanowi prawdziwe współwystępowanie, nakładanie się objawów czy ciężką chorobę. Ponieważ łagodny uraz głowy jest ogólnie powszechny w populacji wojskowej, wykluczenie takich uczestników zmniejszyłoby możliwość uogólnienia próby; uczestnicy z ciężkim urazowym uszkodzeniem mózgu (TBI), zdefiniowanym jako przedłużony okres utraty przytomności lub amnezji po urazie, zostaną wykluczeni. Metoda identyfikacji TBI Uniwersytetu Stanowego Ohio (OSU) zostanie wykorzystana do oceny historii TBI w ciągu całego życia. Ta metoda najpierw ustala wszystkie znaczące urazy w życiu, a następnie określa, czy mogło dojść do TBI na podstawie tego, czy uczestnik doświadczył utraty przytomności (LOC), a jeśli tak, to na jak długo. Mówi się, że osoba ma łagodne TBI, jeśli LOC nie przekracza 30 minut w przypadku jakiegokolwiek urazu, umiarkowane TBI, jeśli LOC wynosi od 30 minut do 24 godzin, i ciężkie TBI, jeśli LOC przekracza 24 godziny. Ocena OSU TBI zostanie przeprowadzona przez przeszkolonego oceniającego podczas oceny psychiatrycznej przeprowadzanej podczas badania przesiewowego.

Ponadto weterani, u których zdiagnozowano nadużywanie i uzależnienie od alkoholu/substancji, zostaną wykluczeni tylko wtedy, gdy ostatnio byli zaangażowani w nieprzystosowawczy wzorzec używania lub nadużywania. Mówiąc dokładniej, osoby, które spełniają kryteria diagnostyczne uzależnienia od alkoholu/substancji, zostaną wykluczone, jeśli wykazywały uzależnienie w ciągu ostatnich trzech miesięcy (tj. spełniły trzy lub więcej z siedmiu kryteriów niewłaściwego wzorca używania w ciągu ostatnich trzech miesięcy) . Osoby nadużywające alkoholu/substancji odurzających (które z definicji nie spełniają kryteriów uzależnienia od alkoholu) zostaną wykluczone, jeśli wykażą nieprzystosowawczy wzorzec spożywania alkoholu w ciągu ostatniego miesiąca (tj. spełnią jedno lub więcej z czterech kryteriów) za nieprzystosowany wzorzec wykorzystywania).

Weterani, którzy obecnie przechodzą psychoterapie - indywidualnie lub w grupie - które są uważane za przynoszące znaczące korzyści w przypadku PTSD, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia VA i Departamentu Obrony (DoD), również zostaną wykluczeni. Terapie te są terapią poznawczą dla PTSD (np. terapia przetwarzania poznawczego (CPT)), terapia ekspozycyjna (np. terapia przedłużonej ekspozycji), trening szczepienia stresem oraz odczulanie i ponowne przetwarzanie ruchu gałek ocznych (EMDR). Inne formy terapii i zarządzania przypadkami, które nie są ukierunkowane konkretnie na objawy PTSD i/lub nie wykazano, że przynoszą znaczące korzyści w PTSD, będą dozwolone na początku i w trakcie badania (np. terapia wspomagająca, terapia psychodynamiczna, zarządzanie złością, terapia poznawczo-behawioralna objawów lub problemów innych niż PTSD).

Badacze uznają, że zespół stresu pourazowego u kobiet jest coraz powszechniejszy i również w tej grupie potrzebne są skuteczne metody leczenia. Jednak kobiety zostaną wykluczone z tego wstępnego badania ze względów bezpieczeństwa, ponieważ mifepriston jest środkiem poronnym. Gdyby mifepriston okazał się skuteczny u weteranów płci męskiej z zespołem stresu pourazowego, dostarczyłoby to uzasadnienia dla przyszłych badań z udziałem kobiet, z zastosowaniem dodatkowych zabezpieczeń.