Nuove terapie nel disturbo da stress post-traumatico (PTSD): uno studio clinico randomizzato sul mifepristone

Sono urgentemente necessari nuovi approcci al trattamento del disturbo da stress post traumatico (PTSD) nei veterani. Questa proposta cerca di testare un approccio innovativo, che prevede un'attenta manipolazione farmacologica del principale sistema di stress del corpo, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), utilizzando una dose del farmaco approvato dalla FDA, il mifepristone (600 mg/giorno) .

Il razionale per uno studio di trattamento del mifepristone nel PTSD si basa sulla ricchezza di conoscenze disponibili sulle alterazioni persistenti dell'asse HPA nel PTSD e sulle loro interazioni con il sistema nervoso centrale e autonomo e il sistema immunitario. I risultati più coerenti dell'asse HPA nel PTSD, presi insieme, suggeriscono che vi è una maggiore sensibilità agli effetti dei glucocorticoidi in presenza di una maggiore attivazione centrale dell'asse HPA. Tra i risultati neuroendocrini più replicati ci sono stati livelli elevati di fattore di rilascio di corticotropina (CRF) nel liquido cerebrospinale (CSF), una risposta esagerata del cortisolo a fattori di stress emotivi e un'esagerata soppressione del cortisolo al desametasone glucocorticoide sintetico (DEX). I primi studi sugli effetti del desametasone (DEX) utilizzando la dose standard di 1,0 mg, hanno rilevato che il disturbo da stress post-traumatico da stress, a differenza della depressione maggiore, non era associato a tassi più elevati di non soppressione del cortisolo e vi era una tendenza a livelli di cortisolo più bassi post-DEX in Disturbo da stress post-traumatico. Una dose inferiore (0,5 mg) è stata impiegata per testare l'ipotesi di una maggiore soppressione del cortisolo a DEX nei veterani del Vietnam con PTSD, che è stata confermata. Da allora, con poche eccezioni, è stata riscontrata una maggiore soppressione del cortisolo a basse dosi di DEX nei soggetti con PTSD, rispetto ai controlli non esposti e/o esposti a traumi senza PTSD, in diversi campioni, inclusi campioni di persone esposte a combattimenti, disastri naturali , la violenza domestica, l'Olocausto e l'abuso fisico e sessuale infantile. Inoltre, l'entità della soppressione del cortisolo è associata alla gravità dei sintomi di PTSD. La scoperta di una maggiore down-regulation dei linfociti GR post-DEX suggerisce che i risultati del test di soppressione del desametasone (DST) possono essere attribuibili a recettori glucocorticoidi più reattivi. Studi più recenti hanno dimostrato una maggiore soppressione dell'ACTH a DEX confermando una maggiore responsività ai glucocorticoidi a livello dell'ipofisi. Gli studi sugli effetti del DEX sull'attività dell'asse HPA suggeriscono che vi è una maggiore inibizione del feedback negativo dell'asse HPA nel disturbo da stress post-traumatico. Tale inibizione potrebbe aiutare a spiegare perché, nonostante l'evidenza dell'attivazione dell'asse HPA centrale e una risposta esagerata del cortisolo ai fattori di stress e alla stimolazione dell'ACTH nel PTSD, i livelli basali di cortisolo nelle 24 ore non sono tipicamente elevati e anzi talvolta sono anche bassi.

Il mifepristone è un antagonista selettivo del recettore dei glucocorticoidi di tipo II con un profilo di sicurezza favorevole. Si lega allo stesso sito del glucocorticoide sintetico desametasone e blocca il controllo a feedback negativo del cortisolo sull'ipofisi. Pertanto, il mifepristone, poiché antagonizza direttamente il recettore dei glucocorticoidi, che è risultato essere più sensibile nel PTSD in diversi modelli, è ideale per l'uso nel determinare il significato fisiopatologico dell'aumentata sensibilità del recettore dei glucocorticoidi nel PTSD e se la sua attenuazione è di utilità terapeutica. valore.

I ricercatori propongono di studiare gli effetti clinici, neuropsicologici e neuroendocrini del trattamento a breve termine con una dose di mifepristone (600 mg/giorno) in un campione ben caratterizzato di veterani con PTSD per determinare se questo trattamento è efficace nel raggiungere un quadro clinico risposta nel PTSD, oltre a migliorare i sintomi clinici e la qualità della vita. Inoltre, se la terapia del polso con mifepristone ha effetti sostenuti, offre la promessa di un approccio molto diverso al trattamento farmacologico, che potrebbe essere preferibile ai veterani che non vogliono sottoporsi a trattamenti psicofarmacologici continuativi oa lungo termine.

Obiettivo primario

1. Determinare se 600 mg di mifepristone al giorno per una settimana nei veterani di sesso maschile con PTSD cronico producono una percentuale sufficientemente elevata di responder clinici dopo un mese da giustificare una ricerca più ampia e definitiva.

Obiettivi secondari

1. Studiare le traiettorie dei punteggi della scala PTSD amministrata dal clinico (CAPS) (CAPS) (stato dei sintomi della settimana precedente) durante la durata dello studio per mifepristone e placebo.
2. Per determinare l'effetto del mifepristone rispetto al placebo sul tempo di aggiunta del farmaco di salvataggio.
3. Determinare se uno studio di fase III è giustificato.
4. Per confrontare gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) nei due gruppi.

Questo studio clinico di fase IIa cerca di arruolare 90 veterani maschi ammissibili (presuppone un tasso di abbandono del 20%) con PTSD cronico. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al trattamento con 600 mg/giorno di mifepristone o placebo per una settimana e valutati per gli esiti clinici a uno e tre mesi di follow-up. L'ammissibilità si baserà sui criteri di inclusione ed esclusione elencati di seguito e nella sezione Partecipanti umani. Gli investigatori prevedono di includere veterani maschi con PTSD cronico che non ricevono farmaci psicotropi. I criteri di inclusione ed esclusione sono stati selezionati in modo da includere un campione il più rappresentativo possibile, affrontando al contempo i problemi di sicurezza. Saranno esclusi i veterani che sono attivamente suicidi come valutato dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) o che hanno tentato il suicidio negli ultimi due anni. (Se viene identificata la tendenza al suicidio, verranno prese le misure necessarie per garantire che venga fornita l'assistenza clinica appropriata e vengano implementate le politiche locali di prevenzione del suicidio.) Saranno esclusi i veterani con insufficienza surrenalica, così come i veterani con altre gravi malattie mediche o neurologiche, in quanto potrebbero essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi. Veterani con malattia/danno renale, malattia/danno epatico, malattia cardiaca (ad es. saranno escluse anche la malattia coronarica vascolare, l'insufficienza cardiaca congestizia) o l'ipokaliemia allo screening. Poiché l'uso di mifepristone può prolungare l'intervallo QT corretto (QTc) in modo correlato alla dose, i veterani con un intervallo QTc prolungato, definito come> 450 msec, sull'ECG allo screening saranno esclusi. Per valutare il prolungamento dell'intervallo QTc dopo il trattamento con mifepristone, verrà eseguito anche un ECG sia alla visita di follow-up di 3 giorni (visita 1.5) sia alla visita di follow-up di 1 settimana (settimana 1, visita 2).

I partecipanti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 (fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, rifampicina) e alcuni anticonvulsivanti (ad es. A causa di un aumentato rischio di reazioni avverse al farmaco, saranno esclusi anche i veterani che assumono simvastatina, lovastatina, fentanil, pimozide, bupropione, nefazodone, diidroergotamina, ergotamina, chinidina, sirolimus, carvedilolo, propanololo, diltiazem, verapamil o tacrolimus. Poiché l'impatto del mifepristone sul sistema riproduttivo maschile non è stato ampiamente studiato, solo i veterani disposti a utilizzare mezzi efficaci di controllo delle nascite fino a 90 giorni dopo l'ingestione di mifepristone saranno ammissibili; questo coprirà il periodo critico dello sviluppo fetale.

L'uso di farmaci psicotropi è esclusivo all'ingresso nello studio; I veterani che sono stati precedentemente trattati con un regime stabile non possono essere arruolati fino a quando non sono trascorse almeno cinque emivite dall'ultima volta che il veterano ha assunto farmaci psicotropi. (Aiuti per il sonno come trazodone (fino a 50 mg/giorno) o zolpidem (fino a 10 mg/giorno) possono essere offerti ai veterani con insonnia in base alle necessità all'inizio dello studio.) La depressione maggiore e altri disturbi d'ansia non sono esclusivi poiché spesso si verificano in concomitanza con il disturbo da stress post-traumatico e non è chiaro se la loro presenza rappresenti una vera comorbidità, una sovrapposizione di sintomi o una malattia grave. Poiché il trauma cranico lieve è comune nella popolazione militare in generale, l'esclusione di tali partecipanti ridurrebbe la generalizzabilità del campione; saranno esclusi i partecipanti con grave lesione cerebrale traumatica (TBI), definita come un periodo prolungato di incoscienza o amnesia a seguito di lesione. Il metodo di identificazione del trauma cranico della Ohio State University (OSU) verrà utilizzato per valutare la storia della vita del trauma cranico. Questo metodo stabilisce innanzitutto tutte le lesioni significative nella propria vita e quindi determina se si è verificato un trauma cranico in base al fatto che il partecipante abbia subito una perdita di coscienza (LOC) e, in tal caso, per quanto tempo. Si dice che una persona abbia un trauma cranico lieve se il LOC non supera i 30 minuti per qualsiasi lesione, un trauma cranico moderato se il LOC è compreso tra 30 minuti e 24 ore e un trauma cranico grave se il LOC supera le 24 ore. La valutazione OSU TBI sarà amministrata da un valutatore addestrato durante la valutazione psichiatrica condotta allo screening.

Inoltre, i veterani con diagnosi di abuso e dipendenza da alcol/sostanze saranno esclusi solo se sono stati recentemente coinvolti in un modello disadattivo di uso o abuso. Più specificamente, le persone che soddisfano i criteri diagnostici per la dipendenza da alcol/sostanze saranno escluse se hanno manifestato dipendenza nei tre mesi precedenti (ovvero, hanno soddisfatto tre o più dei sette criteri per un modello di consumo disadattivo negli ultimi tre mesi) . Le persone con abuso di alcol/sostanze (che, per definizione, non soddisfano i criteri per la dipendenza da alcol) saranno escluse se hanno mostrato un modello disadattivo di consumo di alcol durante l'ultimo mese (ovvero, hanno soddisfatto uno o più dei quattro criteri per un modello maladattivo di abuso).

Saranno esclusi anche i veterani che stanno attualmente ricevendo psicoterapie - individualmente o in un contesto di gruppo - che si ritiene abbiano un beneficio significativo per il disturbo da stress post-traumatico, secondo le linee guida per il trattamento del VA e del Dipartimento della Difesa (DoD). Queste terapie sono la terapia cognitiva per il disturbo da stress post-traumatico (ad es. terapia di elaborazione cognitiva (CPT)), terapia dell'esposizione (ad es. terapia di esposizione prolungata), training di inoculazione dello stress e desensibilizzazione e rielaborazione dei movimenti oculari (EMDR). Altre forme di terapia e gestione del caso che non mirano specificamente ai sintomi del disturbo da stress post-traumatico e/o non hanno dimostrato di fornire benefici significativi nel disturbo da stress post-traumatico saranno consentite all'ingresso e durante lo studio (ad es. terapia di supporto, terapia psicodinamica, gestione della rabbia, terapia cognitivo comportamentale per sintomi o problemi diversi dal disturbo da stress post-traumatico).

Gli investigatori riconoscono che il disturbo da stress post-traumatico nelle donne è sempre più comune e sono necessari trattamenti efficaci anche per questo gruppo. Tuttavia, le donne saranno escluse da questo studio iniziale per motivi di sicurezza, poiché il mifepristone è un abortivo. Se il mifepristone dovesse dimostrarsi efficace nei veterani maschi con PTSD, ciò fornirebbe una motivazione per futuri studi sulle donne, impiegando ulteriori garanzie.