Nová terapeutika u posttraumatické stresové poruchy (PTSD): Randomizovaná klinická studie mifepristonu

Naléhavě jsou zapotřebí nové přístupy k léčbě posttraumatické stresové poruchy (PTSD) u veteránů. Tento návrh se snaží otestovat inovativní přístup, který zahrnuje pečlivou farmakologickou manipulaci s hlavním stresovým systémem těla, osou hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), za použití jedné dávky léku schváleného FDA, mifepristonu (600 mg/den). .

Odůvodnění pro studii léčby mifepristonem u PTSD je založeno na množství dostupných znalostí o přetrvávajících změnách osy HPA u PTSD a jejich interakcích s centrálním a autonomním nervovým systémem a imunitním systémem. Nejkonzistentnější nálezy osy HPA u PTSD dohromady naznačují zvýšenou citlivost na účinky glukokortikoidů v přítomnosti zvýšené centrální aktivace osy HPA. Mezi nejvíce replikované neuroendokrinní nálezy patřily zvýšené hladiny faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) v mozkomíšním moku (CSF), přehnaná kortizolová reakce na emoční stresory a přehnaná suprese kortizolu na syntetický glukokortikoid dexamethason (DEX). Nejčasnější studie účinků dexametazonu (DEX) s použitím standardní dávky 1,0 mg zjistily, že PTSD, na rozdíl od velké deprese, nebyla spojena s vyšší mírou nesuprese kortizolu a existoval trend nižších hladin kortizolu po DEX v PTSD. Nižší dávka (0,5 mg) byla použita k testování hypotézy zvýšené suprese kortizolu vůči DEX u vietnamských veteránů s PTSD, což se potvrdilo. Od té doby, až na několik výjimek, byla u jedinců s PTSD zjištěna větší suprese kortizolu na nízké dávky DEX ve srovnání s neexponovanými a/nebo traumaticky vystavenými kontrolami bez PTSD, a to v různých vzorcích, včetně vzorků osob vystavených bojovým a přírodním katastrofám. , domácí násilí, holocaust a fyzické a sexuální zneužívání v dětství. Navíc rozsah suprese kortizolu je spojen se závažností symptomů PTSD. Zjištění větší down-regulace GR lymfocytů po DEX naznačuje, že nálezy dexamethasonového supresního testu (DST) lze připsat citlivějším glukokortikoidovým receptorům. Novější studie prokázaly zvýšenou supresi ACTH na DEX, což potvrzuje zvýšenou citlivost na glukokortikoidy na úrovni hypofýzy. Studie účinků DEX na aktivitu osy HPA naznačují, že existuje zvýšená negativní zpětná inhibice osy HPA u PTSD. Taková inhibice by mohla pomoci vysvětlit, proč navzdory důkazům o aktivaci centrální osy HPA a přehnané reakci kortizolu na stresory a stimulaci ACTH u PTSD nejsou 24hodinové bazální hladiny kortizolu typicky zvýšené a dokonce jsou někdy dokonce nízké.

Mifepriston je selektivní antagonista glukokortikoidních receptorů typu II s příznivým bezpečnostním profilem. Váže se na stejné místo jako syntetický glukokortikoid dexamethason a blokuje negativní zpětnovazební kontrolu kortizolu na hypofýze. Mifepriston, protože přímo antagonizuje glukokortikoidní receptor, o kterém bylo v několika modelech zjištěno, že je citlivější u PTSD, je ideální pro použití při určování patofyziologického významu zvýšené citlivosti glukokortikoidních receptorů u PTSD a zda je jeho zeslabení terapeutické hodnota.

Vyšetřovatelé navrhují studovat klinické, neuropsychologické a neuroendokrinní účinky krátkodobé léčby jednou dávkou mifepristonu (600 mg/den) na dobře charakterizovaném vzorku veteránů s PTSD, aby se zjistilo, zda je tato léčba účinná při dosažení klinického stavu. odpověď na PTSD, stejně jako zlepšení klinických příznaků a kvality života. Kromě toho, pokud má pulzní terapie mifepristonem trvalé účinky, je příslibem velmi odlišného přístupu k farmakologické léčbě, který může být výhodnější než veteráni, kteří nechtějí být na psychofarmakologické léčbě nepřetržitě nebo dlouhodobě.

Primární cíl

1. Zjistit, zda 600 mg mifepristonu denně po dobu jednoho týdne u mužských veteránů s chronickou PTSD poskytuje dostatečně vysoký podíl klinických respondérů po jednom měsíci, aby si zaručil rozsáhlejší a definitivní výzkum.

Sekundární cíle

1. Studovat trajektorie skóre škály PTSD (CAPS) (CAPS) (stav symptomů za poslední týden) během trvání studie pro mifepriston a placebo.
2. Stanovit účinek mifepristonu ve srovnání s placebem na dobu do přidání záchranné medikace.
3. K určení, zda je studie fáze III oprávněná.
4. Porovnat nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) v těchto dvou skupinách.

Tato klinická studie fáze IIa se snaží zapsat 90 způsobilých mužských veteránů (předpokládá 20% míru opotřebení) s chronickou PTSD. Účastníci budou náhodně přiřazeni k léčbě mifepristonem v dávce 600 mg/den nebo placebem po dobu jednoho týdne a budou hodnoceny na klinické výsledky po jednom a třech měsících sledování. Způsobilost bude založena na kritériích pro zařazení a vyloučení, která jsou uvedena níže a v části Lidští účastníci. Vyšetřovatelé plánují zahrnout mužské veterány s chronickou PTSD, kteří nedostávají psychotropní léky. Kritéria pro zařazení a vyloučení byla vybrána tak, aby zahrnovala co nejreprezentativnější vzorek a zároveň zohledňovala bezpečnostní otázky. Veteráni, kteří jsou aktivně sebevražední podle hodnocení Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), nebo kteří se v posledních dvou letech pokusili o sebevraždu, budou vyloučeni. (Pokud je identifikována sebevražda, budou podniknuty nezbytné kroky k zajištění náležité klinické péče a zavedení místních politik prevence sebevražd.) Veteráni s nedostatečností nadledvin budou vyloučeni, stejně jako veteráni s jinými závažnými zdravotními nebo neurologickými onemocněními, protože mohou být vystaveni zvýšenému riziku rozvoje nežádoucích účinků. Veteráni s onemocněním / poruchou ledvin, onemocněním / poruchou jater, srdečním onemocněním (např. koronární vaskulární onemocnění, městnavé srdeční selhání) nebo hypokalémie při screeningu budou také vyloučeny. Protože použití mifepristonu může prodloužit korigovaný QT (QTc) interval způsobem závislým na dávce, budou vyloučeni veteráni s prodlouženým QTc intervalem, definovaným jako >450 ms, na EKG při screeningu. K vyhodnocení prodloužení QTc po léčbě mifepristonem bude rovněž provedeno EKG při 3denní následné návštěvě (návštěva 1,5) a 1 týdenní následné návštěvě (1. týden, 2. návštěva).

Účastníci užívající silné inhibitory CYP3A4 (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, rifampin) a některá antikonvulziva (např. fenytoin, fenobarbital a karbamazepin) budou vyloučeni, protože tyto léky ovlivňují metabolismus mifepristonu (podrobnosti viz Hodnocení/Benefit). Z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků budou vyloučeni také veteráni užívající simvastatin, lovastatin, fentanyl, pimozid, bupropion, nefazodon, dihydroergotamin, ergotamin, chinidin, sirolimus, karvedilol, propanolol, diltiazem, verapamil nebo takrolimus. Vzhledem k tomu, že dopad mifepristonu na mužský reprodukční systém nebyl rozsáhle studován, budou způsobilí pouze veteráni ochotní používat účinné prostředky kontroly porodnosti až 90 dnů po požití mifepristonu; to pokryje kritické období vývoje plodu.

Užívání psychotropních léků je při vstupu do studie vyloučeno; Veteráni, kteří byli dříve léčeni stabilním režimem, nesmí být zapsáni, dokud neuplyne minimálně pět poločasů od doby, kdy veterán naposledy užíval nějaké psychotropní léky. (Veteráni trpící nespavostí mohou být na začátku studie podle potřeby nabízeny prostředky na spaní, jako je trazodon (až 50 mg/den) nebo zolpidem (až 10 mg/den). Velké deprese a další úzkostné poruchy nejsou vylučující, protože se často vyskytují společně s PTSD a zůstává nejasné, zda jejich přítomnost představuje skutečnou komorbiditu, překrývání symptomů nebo závažné onemocnění. Vzhledem k tomu, že mírné poranění hlavy je běžné ve vojenské populaci obecně, vyloučení takových účastníků by snížilo zobecnitelnost vzorku; účastníci s těžkým traumatickým poraněním mozku (TBI), definovaným jako prodloužená doba bezvědomí nebo amnézie po poranění, budou vyloučeni. K posouzení celoživotní historie TBI bude použita metoda identifikace TBI na Ohio State University (OSU). Tato metoda nejprve stanoví všechna významná zranění v životě člověka a poté určí, zda mohlo dojít k TBI na základě toho, zda účastník zažil ztrátu vědomí (LOC), a pokud ano, na jak dlouho. Říká se, že osoba má mírnou TBI, pokud LOC nepřesáhne 30 minut u jakéhokoli zranění, střední TBI, pokud je LOC mezi 30 minutami a 24 hodinami, a těžkou TBI, pokud LOC přesáhne 24 hodin. Hodnocení OSU TBI bude prováděno vyškoleným hodnotitelem během psychiatrického hodnocení prováděného při screeningu.

Kromě toho budou veteráni, u kterých bylo diagnostikováno zneužívání alkoholu/látkách a závislost, vyloučeni pouze v případě, že se nedávno zapojili do maladaptivního vzorce užívání nebo zneužívání. Konkrétněji, osoby, které splňují diagnostická kritéria pro závislost na alkoholu/látkách, budou vyloučeny, pokud projevily závislost během předchozích tří měsíců (tj. splnily tři nebo více ze sedmi kritérií pro maladaptivní vzorec užívání v posledních třech měsících). . Osoby se zneužíváním alkoholu / návykových látek (které podle definice nesplňují kritéria pro závislost na alkoholu) budou vyloučeny, pokud během posledního jednoho měsíce vykazovaly maladaptivní vzorec užívání alkoholu (tj. splnily jedno nebo více ze čtyř kritérií za maladaptivní vzor zneužívání).

Vyloučeni budou také veteráni, kteří v současné době dostávají psychoterapie – individuálně nebo ve skupinovém prostředí – které jsou považovány za významné prospěšné pro PTSD, podle pokynů pro léčbu VA a ministerstva obrany (DoD). Tyto terapie jsou kognitivní terapií pro PTSD (např. terapie kognitivního zpracování (CPT), terapie expozice (např. terapie prodloužené expozice), trénink inokulace stresu a desenzibilizace a přepracování očního pohybu (EMDR). Jiné formy terapie a case managementu, které se specificky nezaměřují na symptomy PTSD a/nebo se u nich neprokázal významný přínos u PTSD, budou povoleny při vstupu do studie a v průběhu studie (např. podpůrná terapie, psychodynamická terapie, zvládání hněvu, kognitivně behaviorální terapie pro symptomy nebo problémy jiné než PTSD).

Vyšetřovatelé uznávají, že PTSD u žen je stále častější a i pro tuto skupinu je zapotřebí účinná léčba. Ženy však budou z této počáteční studie z bezpečnostních důvodů vyloučeny, protože mifepriston je abortivum. Pokud by se mifepriston ukázal jako účinný u mužských veteránů s posttraumatickou stresovou poruchou, poskytlo by to zdůvodnění pro budoucí studie u žen, které by využívaly další záruky.