외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 새로운 치료법: 미페프리스톤의 무작위 임상 시험

재향 군인의 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 치료에 대한 새로운 접근 방식이 시급히 필요합니다. 이 제안은 FDA 승인 약물인 미페프리스톤(600mg/일)의 1회 용량을 사용하여 신체의 주요 스트레스 시스템인 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 신중한 약리학적 조작을 포함하는 혁신적인 접근 방식을 테스트하고자 합니다. .

PTSD에서 미페프리스톤의 치료 시험에 대한 이론적 근거는 PTSD에서 HPA 축의 지속적인 변경과 중추 및 자율 신경계 및 면역 체계와의 상호 작용에 대한 풍부한 지식을 기반으로 합니다. PTSD에서 가장 일관된 HPA 축 소견은 HPA 축의 증가된 중앙 활성화가 존재하는 경우 글루코코르티코이드의 효과에 대한 민감도가 증가함을 시사합니다. 가장 많이 복제된 신경 내분비 결과 중에는 뇌척수액(CSF)의 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 수치 상승, 정서적 스트레스 요인에 대한 과장된 코티솔 반응, 합성 글루코코르티코이드 덱사메타손(DEX)에 대한 코티솔의 과장된 억제가 있습니다. 표준 1.0mg 용량을 사용한 덱사메타손(DEX)의 효과에 대한 초기 연구에서 주요 우울증과 달리 PTSD는 더 높은 코티솔 비억제 비율과 관련이 없으며 PTSD. 더 낮은 용량(0.5mg)을 사용하여 PTSD가 있는 베트남 참전 용사에서 DEX에 대한 코르티솔의 강화된 억제 가설을 테스트했으며 이는 확인되었습니다. 그 이후로, 몇 가지 예외를 제외하고, 전투, 자연 재해에 노출된 사람의 샘플을 포함한 다양한 샘플에서 PTSD가 없는 노출 및/또는 외상에 노출된 대조군과 비교하여 PTSD 피험자에서 저용량 DEX에 대한 코티솔의 더 큰 억제가 발견되었습니다. , 가정 폭력, 홀로 코스트, 어린 시절의 신체적, 성적 학대. 또한, 코르티솔 억제 정도는 PTSD 증상의 중증도와 관련이 있습니다. DEX 후 림프구 GR의 더 큰 하향 조절의 발견은 덱사메타손 억제 시험(DST) 발견이 보다 반응성 글루코코르티코이드 수용체에 기인할 수 있음을 시사합니다. 보다 최근의 연구에서는 뇌하수체 수준에서 증가된 글루코코르티코이드 반응성을 확인하는 DEX에 대한 ACTH의 증가된 억제를 입증했습니다. HPA 축 활동에 대한 DEX의 효과에 대한 연구는 PTSD에서 HPA 축의 향상된 음성 피드백 억제가 있음을 시사합니다. 이러한 억제는 중앙 HPA 축 활성화의 증거와 스트레스 요인 및 PTSD에서 ACTH 자극에 대한 코티솔의 과장된 반응에도 불구하고 24시간 기본 코티솔 수치가 일반적으로 상승하지 않고 때로는 낮은 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

미페프리스톤은 유리한 안전성 프로필을 가진 선택적 유형 II 글루코코르티코이드 수용체 길항제입니다. 그것은 합성 글루코코르티코이드 덱사메타손과 같은 부위에 결합하여 뇌하수체에서 코티솔의 음성 피드백 제어를 차단합니다. 따라서, 미페프리스톤은 여러 모델에서 PTSD에서 더 민감한 것으로 밝혀진 글루코코르티코이드 수용체를 직접적으로 길항하기 때문에 PTSD에서 증가된 글루코코르티코이드 수용체 민감도의 병리생리학적 중요성과 그것의 감쇠가 치료적인지 여부를 결정하는 데 사용하기에 이상적으로 적합합니다. 값.

연구자들은 이 치료가 임상적 효과를 달성하는 데 효과적인지 결정하기 위해 PTSD가 있는 재향군인의 잘 특성화된 샘플에서 미페프리스톤(600mg/일)의 1회 용량으로 단기 치료의 임상, 신경 심리학 및 신경 내분비 효과를 연구할 것을 제안합니다. PTSD의 반응뿐만 아니라 임상 증상과 삶의 질을 향상시킵니다. 또한, 미페프리스톤을 사용한 펄스 요법이 효과를 지속한다면, 약물 치료에 대한 매우 다른 접근 방식을 약속하며, 이는 지속적으로 또는 장기적으로 정신 약물 치료를 받고 싶지 않은 재향군인에게 바람직할 수 있습니다.

주요 목표

1. 만성 PTSD가 있는 남성 재향군인에게 일주일 동안 매일 600mg의 미페프리스톤이 1개월 후에 충분히 높은 비율의 임상 반응자를 산출하여 보다 광범위하고 결정적인 연구를 보증하는지 여부를 결정합니다.

보조 목표

1. 미페프리스톤 및 위약에 대한 연구 기간 동안 임상의가 관리하는 PTSD 척도(CAPS)(CAPS)(지난주 증상 상태) 점수의 궤적을 연구합니다.
2. 구조 약물 추가 시간에 대한 위약과 비교하여 미페프리스톤의 효과를 결정하기 위함.
3. 3상 연구가 타당한지 결정하기 위해.
4. 두 그룹에서 부작용(AE)과 심각한 부작용(SAE)을 비교합니다.

이 IIa상 임상 시험에서는 만성 PTSD가 있는 90명의 적격 남성 퇴역 군인(감소율 20% 가정)을 등록하려고 합니다. 참가자는 1주일 동안 하루 600mg의 미페프리스톤 또는 위약 치료에 무작위로 배정되고 1개월 및 3개월 후속 조치에서 임상 결과에 대해 평가됩니다. 자격은 아래 및 인간 참가자 섹션에 열거된 포함 및 제외 기준을 기반으로 합니다. 조사관은 향정신성 약물을 투여받지 않는 만성 PTSD가 있는 남성 퇴역 군인을 포함할 계획입니다. 포함 및 제외 기준은 안전 문제를 해결하면서 가능한 한 대표적인 샘플을 포함하기 위해 선택되었습니다. Columbia-Suicide Severity Rating Scale(C-SSRS)에 의해 평가된 바와 같이 적극적으로 자살하거나 지난 2년 이내에 자살을 시도한 재향군인은 제외됩니다. (자살 가능성이 확인되면 적절한 임상 치료가 제공되고 지역 자살 예방 정책이 시행되도록 필요한 조치가 취해질 것입니다.) 부신 기능 부전이 있는 퇴역 군인은 부작용이 발생할 위험이 높을 수 있으므로 다른 주요 의학적 또는 신경학적 질병이 있는 퇴역 군인과 마찬가지로 제외됩니다. 신장 질환/장애, 간 질환/장애, 심장 질환(예: 관상동맥질환, 울혈성심부전) 또는 저칼륨혈증도 선별검사에서 제외됩니다. 미페프리스톤 사용은 용량 관련 방식으로 교정된 QT(QTc) 간격을 연장할 수 있으므로 스크리닝 시 ECG에서 >450msec로 정의되는 QTc 간격이 연장된 재향군인은 제외됩니다. 미페프리스톤 치료 후 QTc 연장을 평가하기 위해, 3일 후속 방문(1.5 방문) 및 1주 후속 방문(1주, 방문 2) 모두에서 ECG를 수행할 것입니다.

강력한 CYP3A4 억제제(플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 리팜핀) 및 일부 항경련제(예: 페니토인, 페노바르비탈 및 카르바마제핀)를 복용하는 참가자는 이러한 약물이 미페프리스톤의 대사에 영향을 미치기 때문에 제외됩니다(자세한 내용은 위험/유익 평가 참조). 약물 부작용의 위험이 증가하기 때문에 심바스타틴, 로바스타틴, 펜타닐, 피모지드, 부프로피온, 네파조돈, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 퀴니딘, 시롤리무스, 카베딜롤, 프로파놀롤, 딜티아젬, 베라파밀 또는 타크롤리무스를 복용하는 재향 군인도 제외됩니다. 미페프리스톤이 남성 생식 기관에 미치는 영향이 광범위하게 연구되지 않았기 때문에 미페프리스톤 섭취 후 최대 90일 동안 효과적인 피임 수단을 사용하고자 하는 퇴역 군인만 자격이 있습니다. 이것은 태아 발달의 중요한 기간을 다룰 것입니다.

향정신성 약물 사용은 연구 시작 시 배타적입니다. 이전에 안정적인 요법으로 치료를 받은 재향 군인은 재향 군인이 마지막으로 향정신성 약물을 복용한 이후 최소 5회의 반감기가 경과할 때까지 등록할 수 없습니다. (trazodone(최대 50mg/일) 또는 zolpidem(최대 10mg/일)과 같은 수면 보조제는 연구가 시작될 때 필요에 따라 불면증이 있는 재향군인에게 제공될 수 있습니다.) 주요 우울증 및 기타 불안 장애는 PTSD와 자주 함께 발생하기 때문에 배타적이지 않으며 이들의 존재가 진정한 동반이환, 증상 중복 또는 심각한 질병을 나타내는지 불분명합니다. 경미한 두부 외상은 일반적으로 군인들에게 흔하기 때문에 그러한 참가자를 제외하면 표본의 일반화가 줄어들 것입니다. 심각한 외상성 뇌손상(TBI)이 있는 참가자는 부상 후 무의식 또는 기억상실의 연장된 기간으로 정의되며 제외됩니다. 오하이오 주립 대학(OSU) TBI 식별 방법은 TBI의 평생 이력을 평가하는 데 사용됩니다. 이 방법은 먼저 한 사람의 삶에서 모든 심각한 부상을 확인한 다음 참가자가 의식 상실(LOC)을 경험했는지, 그렇다면 얼마나 오랫동안 TBI가 발생했는지 여부를 결정합니다. 부상에 대해 LOC가 30분을 초과하지 않으면 경미한 TBI, LOC가 30분에서 24시간 사이이면 중등도 TBI, 24시간을 초과하면 중증 TBI가 있다고 합니다. OSU TBI 평가는 스크리닝에서 수행되는 정신과 평가 동안 숙련된 평가자가 관리합니다.

또한 알코올/약물 남용 및 의존 진단을 받은 재향군인은 최근에 부적응적인 사용 또는 남용 패턴에 연루된 경우에만 제외됩니다. 보다 구체적으로, 알코올/약물 의존에 대한 진단 기준을 충족하는 사람은 지난 3개월 이내에 의존성이 나타난 경우(즉, 지난 3개월 동안 부적응적 사용 패턴에 대한 7가지 기준 중 3개 이상을 충족한 경우) 제외됩니다. . 알코올/약물 남용이 있는 사람(정의에 따라 알코올 의존 기준을 충족하지 않음)은 지난 1개월 동안 알코올 사용의 부적응 패턴을 보여준 경우(즉, 네 가지 기준 중 하나 이상을 충족한 경우) 제외됩니다. 학대의 부적응 패턴).

현재 VA 및 국방부(DoD's) 치료 지침에 따라 PTSD에 상당한 이점이 있는 것으로 간주되는 개인 또는 그룹 환경에서 심리 치료를 받고 있는 재향 군인도 제외됩니다. 이러한 요법은 PTSD에 대한 인지 요법(예: 인지 처리 요법(CPT)), 노출 요법(예: 장기간 노출 요법), 스트레스 예방 접종 훈련, 안구 운동 탈감작 및 재처리(EMDR). PTSD 증상을 구체적으로 표적으로 하지 않거나 PTSD에 상당한 이점을 제공하는 것으로 나타나지 않은 다른 형태의 요법 및 사례 관리는 연구 시작 시 및 연구 전반에 걸쳐 허용될 것입니다(예: 지지 요법, 정신역동 요법, 분노 관리, PTSD 이외의 증상이나 문제에 대한 인지 행동 요법).

연구자들은 여성의 PTSD가 점점 일반화되고 있으며 이 그룹에도 효과적인 치료법이 필요하다는 것을 인식하고 있습니다. 그러나 미페프리스톤은 낙태제이므로 여성은 안전상의 이유로 이 초기 시험에서 제외됩니다. 미페프리스톤이 PTSD가 있는 남성 재향군인에게 효과적인 것으로 입증되면 이는 추가 보호 장치를 사용하여 여성에 대한 향후 연구에 대한 근거를 제공할 것입니다.