Uusi terapia posttraumaattisessa stressihäiriössä (PTSD): Mifepristonin satunnaistettu kliininen tutkimus

Uusia lähestymistapoja traumaattisen stressihäiriön (PTSD) hoitoon veteraaneissa tarvitaan kiireesti. Tällä ehdotuksella pyritään testaamaan innovatiivista lähestymistapaa, joka sisältää kehon suurimman stressijärjestelmän, hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) -akselin huolellisen farmakologisen manipuloinnin, käyttämällä yhtä FDA:n hyväksymää lääkettä, mifepristonia (600 mg/vrk). .

Mifepristonin hoitokokeen perusteet PTSD:ssä perustuvat saatavilla olevaan runsaasti tietoa HPA-akselin pysyvistä muutoksista PTSD:ssä ja niiden vuorovaikutuksista keskus- ja autonomisen hermoston sekä immuunijärjestelmän kanssa. Johdonmukaisimmat HPA-akselin löydökset PTSD:ssä yhdessä viittaavat siihen, että herkkyys glukokortikoidien vaikutuksille on lisääntynyt, jos HPA-akselin keskusaktivaatio on lisääntynyt. Kaikkein toistuvimpia neuroendokriinisia löydöksiä ovat olleet kohonneet kortikotropiinia vapauttavan tekijän (CRF) tasot aivo-selkäydinnesteessä (CSF), liioiteltu kortisolivaste emotionaalisiin stressitekijöihin ja liiallinen kortisolin suppressio synteettiseksi glukokortikoidiksi deksametasoniksi (DEX). Varhaisimmat tutkimukset deksametasonin (DEX) vaikutuksista, joissa käytettiin 1,0 mg:n standardiannosta, havaitsivat, että PTSD, toisin kuin vakava masennus, ei liittynyt korkeampaan kortisolin ei-suppressioon ja että kortisolitasot olivat alhaisemmat DEX:n jälkeen PTSD. Pienempää annosta (0,5 mg) käytettiin testaamaan hypoteesia kortisolin lisääntyneestä suppressiosta DEX:lle Vietnamin veteraaneissa, joilla on PTSD, mikä vahvistettiin. Siitä lähtien, harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta, useissa näytteissä, mukaan lukien taisteluille tai luonnonkatastrofeille altistuneiden henkilöiden näytteet, on havaittu PTSD-potilailla enemmän kortisolin estämistä pieniannoksiseksi DEX:ksi verrattuna altistumattomiin ja/tai traumalle altistuneisiin kontrolleihin ilman PTSD:tä. , perheväkivalta, holokausti ja lapsuuden fyysinen ja seksuaalinen hyväksikäyttö. Lisäksi kortisolin suppression laajuus liittyy PTSD-oireiden vakavuuteen. Havainto lymfosyyttien GR:n suuremmasta säätelyn heikkenemisestä DEX:n jälkeen viittaa siihen, että deksametasonisuppressiotestin (DST) löydökset voivat johtua herkemmästä glukokortikoidireseptoreista. Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet lisääntyneen ACTH:n suppression DEX:ksi, mikä vahvistaa lisääntyneen glukokortikoidivasteen aivolisäkkeen tasolla. Tutkimukset DEX:n vaikutuksista HPA-akselin aktiivisuuteen viittaavat siihen, että HPA-akselin negatiivinen takaisinkytkentä esto on lisääntynyt PTSD:ssä. Tällainen esto voisi auttaa selittämään, miksi huolimatta todisteista keskushermoston akselin aktivoitumisesta ja kortisolin liiallisesta vasteesta stressitekijöihin ja ACTH-stimulaatioon PTSD:ssä 24 tunnin peruskortisolitasot eivät tyypillisesti ole kohonneita ja ovat jopa joskus alhaisia.

Mifepristoni on selektiivinen tyypin II glukokortikoidireseptorin antagonisti, jolla on suotuisa turvallisuusprofiili. Se sitoutuu samaan kohtaan kuin synteettinen glukokortikoidi deksametasoni ja estää kortisolin negatiivisen palautekontrollin aivolisäkkeessä. Siten mifepristoni, koska se antagonisoi suoraan glukokortikoidireseptoria, jonka on useissa malleissa todettu herkemmäksi PTSD:ssä, soveltuu ihanteellisesti käytettäväksi PTSD:ssä lisääntyneen glukokortikoidireseptorin herkkyyden patofysiologisen merkityksen määrittämisessä ja onko sen heikentymisellä terapeuttista merkitystä. arvo.

Tutkijat ehdottavat lyhytaikaisen hoidon kliinisiä, neuropsykologisia ja neuroendokriinisia vaikutuksia yhdellä mifepristoniannoksella (600 mg/vrk) hyvin karakterisoidussa otoksessa veteraaneista, joilla on PTSD, jotta voidaan määrittää, onko tämä hoito tehokas kliinisen vastetta PTSD:ssä sekä parantaa kliinisiä oireita ja elämänlaatua. Lisäksi, jos mifepristonin pulssihoidolla on pysyviä vaikutuksia, se lupaa hyvin erilaisen lähestymistavan farmakologiseen hoitoon, joka voi olla parempi veteraaneille, jotka eivät halua saada jatkuvaa tai pitkäaikaista psykofarmakologista hoitoa.

Ensisijainen tavoite

1. Selvitetään, tuottaako 600 mg mifepristonia päivittäin yhden viikon ajan kroonista PTSD:tä sairastavilla miesveteraanilla riittävän suuren osuuden kliinisistä hoitovasteista kuukauden kuluttua, jotta voidaan perustella laajempi ja lopullisempi tutkimus.

Toissijaiset tavoitteet

1. Tutkia kliinikon antaman PTSD-asteikon (CAPS) (CAPS) (viime viikon oireiden tila) kehityskulkuja mifepristonin ja lumelääkkeen tutkimuksen keston aikana.
2. Mifepristonin vaikutuksen määrittäminen lumelääkkeeseen verrattuna pelastuslääkkeen lisäämiseen kuluvaan aikaan.
3. Sen määrittämiseksi, onko vaiheen III tutkimus perusteltu.
4. Vertailla haittatapahtumia (AE) ja vakavia haittatapahtumia (SAE) kahdessa ryhmässä.

Tähän vaiheen IIa kliiniseen tutkimukseen pyritään saamaan mukaan 90 soveltuvaa miesveteraania (oletuksena 20 %:n poistumisaste), joilla on krooninen PTSD. Osallistujat jaetaan satunnaisesti hoitoon 600 mg/vrk mifepristonia tai lumelääkettä viikon ajan, ja kliiniset tulokset arvioidaan yhden ja kolmen kuukauden seurannassa. Kelpoisuus perustuu sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereihin, jotka on lueteltu alla ja kohdassa Ihmiset osallistujat. Tutkijat aikovat ottaa mukaan miesveteraaneja, joilla on krooninen PTSD ja jotka eivät saa psykotrooppisia lääkkeitä. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit valittiin siten, että mukaan otetaan mahdollisimman edustava näyte ja samalla huomioitiin turvallisuusnäkökohdat. Veteraanit, jotka ovat aktiivisesti itsetuhoisia Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) -arvioinnin mukaan tai jotka ovat yrittäneet itsemurhaa viimeisen kahden vuoden aikana, suljetaan pois. (Jos itsemurhaa todetaan, tarvittavat toimenpiteet ryhdytään varmistamaan asianmukaisen kliinisen hoidon tarjoaminen ja paikallisten itsemurhien ehkäisykäytäntöjen täytäntöönpano.) Lisämunuaisten vajaatoiminnasta kärsivät veteraanit suljetaan pois, samoin kuin veteraanit, joilla on muita merkittäviä lääketieteellisiä tai neurologisia sairauksia, koska heillä saattaa olla lisääntynyt riski saada haittavaikutuksia. Veteraanit, joilla on munuaisten vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta, sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta) tai hypokalemia seulonnassa suljetaan myös pois. Koska mifepristonin käyttö voi pidentää korjattua QT-aikaa (QTc) annosriippuvaisesti, veteraanit, joiden QTc-väli on pidentynyt, määriteltynä > 450 ms, EKG:ssä seulonnassa suljetaan pois. QTc-ajan pitenemisen arvioimiseksi mifepristonihoidon jälkeisellä EKG:llä tehdään myös sekä 3 päivän seurantakäynnillä (käynti 1.5) että 1 viikon seurantakäynnillä (viikko 1, käynti 2).

Potentteja CYP3A4:n estäjiä (flukonatsoli, ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, rifampiini) ja joitain kouristuslääkkeitä (esim. fenytoiinia, fenobarbitaalia ja karbamatsepiinia) käyttävät osallistujat suljetaan pois, koska nämä lääkkeet vaikuttavat mifepristonin metaboliaan (katso riskit/riskit). Lisääntyneen haittavaikutusten riskin vuoksi veteraanit, jotka käyttävät simvastatiinia, lovastatiinia, fentanyyliä, pimotsidia, bupropionia, nefatsodonia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, kinidiiniä, sirolimuusia, karvedilolia, propanololia, diltiatseemia, verapamiilia tai takrolimuusia, suljetaan myös pois. Koska mifepristonin vaikutusta miesten lisääntymisjärjestelmään ei ole tutkittu laajasti, vain veteraanit, jotka ovat valmiita käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja jopa 90 päivän ajan mifepristonin nauttimisen jälkeen, ovat tukikelpoisia. tämä kattaa sikiön kehityksen kriittisen ajanjakson.

Psykotrooppisten lääkkeiden käyttö on poissulkevaa tutkimukseen tullessa; Veteraaneja, joita on aiemmin hoidettu vakaalla hoito-ohjelmalla, ei saa ottaa mukaan, ennen kuin vähintään viisi puoliintumisaikaa on kulunut siitä, kun veteraani on viimeksi ottanut psykotrooppisia lääkkeitä. (Unettomuudesta kärsiville veteraaneille voidaan tarjota unettomuudesta kärsiville tarpeen mukaan unettomuutta helpottavia lääkkeitä, kuten tratsodonia (enintään 50 mg/vrk) tai tsolpideemiä (enintään 10 mg/vrk). Vakava masennus ja muut ahdistuneisuushäiriöt eivät ole poissulkevia, koska niitä esiintyy usein samanaikaisesti PTSD:n kanssa, ja on edelleen epäselvää, edustaako niiden esiintyminen todellista komorbiditeettia, oireiden päällekkäisyyttä vai vakavaa sairautta. Koska lievät pään vammat ovat yleisiä sotilasväestössä yleensä, tällaisten osallistujien poissulkeminen heikentäisi otoksen yleistettävyyttä; Osallistujat, joilla on vakava traumaattinen aivovamma (TBI), joka määritellään vamman jälkeiseksi pitkiksi tajuttomaksi tai muistinmenetykseksi, suljetaan pois. Ohio State Universityn (OSU) TBI-tunnistusmenetelmää käytetään TBI:n elinikäisen historian arvioimiseen. Tämä menetelmä määrittää ensin kaikki merkittävät vammat elämässä ja sitten määrittää, onko TBI voinut tapahtua sen perusteella, onko osallistuja kokenut tajunnanmenetyksen (LOC) ja jos on, kuinka kauan. Henkilöllä sanotaan olevan lievä TBI, jos LOC ei ylitä 30 minuuttia minkään vamman osalta, kohtalainen TBI, jos LOC on 30 minuutin ja 24 tunnin välillä, ja vaikea TBI, jos LOC ylittää 24 tuntia. OSU TBI -arvioinnin suorittaa koulutettu arvioija seulonnassa tehtävän psykiatrisen arvioinnin aikana.

Lisäksi veteraanit, joilla on diagnosoitu alkoholin/päihteiden väärinkäyttö ja riippuvuus, suljetaan pois vain, jos he ovat äskettäin olleet sopeutumattomissa käyttö- tai väärinkäytöksissä. Tarkemmin sanottuna henkilöt, jotka täyttävät alkoholi- tai päihderiippuvuuden diagnostiset kriteerit, suljetaan pois, jos heillä on ilmennyt riippuvuus viimeisten kolmen kuukauden aikana (eli he ovat täyttäneet kolme tai useampi seitsemästä sopeutumattoman käyttömallin kriteeristä viimeisen kolmen kuukauden aikana). . Alkoholia tai päihteitä käyttäneet henkilöt (jotka määritelmän mukaan eivät täytä alkoholiriippuvuuden kriteerejä) suljetaan pois, jos he ovat osoittaneet alkoholinkäytön epämukavuutta viimeisen kuukauden aikana (eli ovat täyttäneet yhden tai useamman neljästä kriteeristä) sopeutumattoman väärinkäyttömallin vuoksi).

Veteraanit, jotka saavat tällä hetkellä psykoterapioita - yksittäin tai ryhmässä - joilla katsotaan olevan merkittävää hyötyä PTSD:lle VA:n ja puolustusministeriön (DoD) hoitoohjeiden mukaan, suljetaan myös pois. Nämä hoidot ovat PTSD:n kognitiivista terapiaa (esim. kognitiivinen prosessointiterapia (CPT)), altistusterapia (esim. pitkittynyt altistushoito), stressirokotuskoulutus ja silmän liikkeen herkkyyden vähentäminen ja uudelleenkäsittely (EMDR). Muut terapia- ja tapaushallintamuodot, jotka eivät kohdistu erityisesti PTSD-oireisiin ja/tai joiden ei ole osoitettu tuottavan merkittävää hyötyä PTSD:ssä, sallitaan tutkimukseen tulon yhteydessä ja koko tutkimuksen ajan (esim. tukihoito, psykodynaaminen terapia, vihan hallinta, kognitiivinen käyttäytymisterapia muihin oireisiin tai ongelmiin kuin PTSD).

Tutkijat tunnustavat, että naisten PTSD on yhä yleisempää ja tehokkaita hoitoja tarvitaan myös tälle ryhmälle. Naiset suljetaan kuitenkin tämän alkuperäisen tutkimuksen ulkopuolelle turvallisuussyistä, koska mifepristoni on abortoiva aine. Jos mifepristoni osoittautuu tehokkaaksi miesveteraaneissa, joilla on PTSD, tämä antaisi syyn tuleville naistutkimuksille, joissa käytetään lisäsuojatoimia.