Nuevas terapias en el trastorno de estrés postraumático (TEPT): un ensayo clínico aleatorizado de mifepristona

Se necesitan con urgencia enfoques novedosos para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT) en veteranos. Esta propuesta busca probar un enfoque innovador, que implica una manipulación farmacológica cuidadosa del principal sistema de estrés del cuerpo, el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), usando una dosis del fármaco aprobado por la FDA, mifepristona (600 mg/día) .

La justificación de un ensayo de tratamiento con mifepristona en el PTSD se basa en la gran cantidad de conocimientos disponibles sobre las alteraciones persistentes del eje HPA en el PTSD y sus interacciones con el sistema nervioso central y autónomo y el sistema inmunitario. Los hallazgos del eje HPA más consistentes en el PTSD, tomados en conjunto, sugieren que existe una mayor sensibilidad a los efectos de los glucocorticoides en presencia de una mayor activación central del eje HPA. Entre los hallazgos neuroendocrinos más replicados se encuentran niveles elevados de factor liberador de corticotropina (CRF) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), una respuesta exagerada de cortisol a los estresores emocionales y una supresión exagerada de cortisol al glucocorticoide sintético dexametasona (DEX). Los primeros estudios de los efectos de la dexametasona (DEX) utilizando la dosis estándar de 1,0 mg encontraron que el PTSD, a diferencia de la depresión mayor, no se asoció con tasas más altas de falta de supresión de cortisol y hubo una tendencia a niveles más bajos de cortisol después de la DEX en TEPT. Se empleó una dosis más baja (0,5 mg) para probar la hipótesis de una mayor supresión de cortisol a DEX en veteranos de Vietnam con PTSD, que se confirmó. Desde entonces, con pocas excepciones, se ha encontrado una mayor supresión de cortisol a dosis bajas de DEX en sujetos con PTSD, en comparación con controles no expuestos y/o expuestos a traumas sin PTSD, en diversas muestras, incluidas muestras de personas expuestas al combate, desastres naturales , la violencia doméstica, el Holocausto y el abuso físico y sexual infantil. Además, el grado de supresión del cortisol está asociado con la gravedad de los síntomas del TEPT. El hallazgo de una mayor regulación negativa de GR de linfocitos después de DEX sugiere que los hallazgos de la prueba de supresión con dexametasona (DST) pueden atribuirse a receptores de glucocorticoides más sensibles. Estudios más recientes han demostrado una mayor supresión de ACTH a DEX, lo que confirma una mayor capacidad de respuesta a los glucocorticoides a nivel de la hipófisis. Los estudios de los efectos de DEX en la actividad del eje HPA sugieren que existe una inhibición de retroalimentación negativa mejorada del eje HPA en el PTSD. Tal inhibición podría ayudar a explicar por qué, a pesar de la evidencia de activación del eje HPA central y una respuesta exagerada de cortisol a los factores estresantes y a la estimulación de ACTH en el PTSD, los niveles basales de cortisol de 24 horas no suelen estar elevados y, de hecho, a veces incluso son bajos.

La mifepristona es un antagonista selectivo de los receptores de glucocorticoides tipo II con un perfil de seguridad favorable. Se une al mismo sitio que el glucocorticoide sintético dexametasona y bloquea el control de retroalimentación negativa del cortisol en la hipófisis. Por lo tanto, la mifepristona, debido a que antagoniza directamente el receptor de glucocorticoides, que se ha encontrado que es más sensible en el PTSD en varios modelos, es ideal para usar en la determinación de la importancia fisiopatológica del aumento de la sensibilidad del receptor de glucocorticoides en el PTSD y si su atenuación es terapéutica. valor.

Los investigadores proponen estudiar los efectos clínicos, neuropsicológicos y neuroendocrinos del tratamiento a corto plazo con una dosis de mifepristona (600 mg/día) en una muestra bien caracterizada de veteranos con PTSD para determinar si este tratamiento es efectivo para lograr un resultado clínico. respuesta en el TEPT, además de mejorar los síntomas clínicos y la calidad de vida. Además, si la terapia de pulso con mifepristona tiene efectos sostenidos, ofrece la promesa de un enfoque muy diferente al tratamiento farmacológico, uno que puede ser preferible para los veteranos que no quieren estar en tratamientos psicofarmacológicos de forma continua o a largo plazo.

Objetivo primario

1. Determinar si 600 mg de mifepristona al día durante una semana en veteranos masculinos con PTSD crónico produce una proporción suficientemente alta de respondedores clínicos después de un mes para garantizar una investigación más extensa y definitiva.

Objetivos secundarios

1. Estudiar las trayectorias de las puntuaciones de la escala de TEPT administrada por el médico (CAPS)(CAPS) (estado de síntomas de la última semana) durante la duración del estudio para la mifepristona y el placebo.
2. Determinar el efecto de la mifepristona en comparación con el placebo en el momento de agregar la medicación de rescate.
3. Determinar si se justifica un estudio de Fase III.
4. Comparar los eventos adversos (EA) y los eventos adversos graves (SAE) en los dos grupos.

Este ensayo clínico de fase IIa busca inscribir a 90 veteranos masculinos elegibles (suponiendo una tasa de deserción del 20 %) con TEPT crónico. Se asignará aleatoriamente a los participantes al tratamiento con 600 mg/día de mifepristona o placebo durante una semana y se evaluarán los resultados clínicos al mes ya los tres meses de seguimiento. La elegibilidad se basará en los criterios de inclusión y exclusión que se enumeran a continuación y en la sección Participantes humanos. Los investigadores planean incluir a veteranos varones con TEPT crónico que no estén recibiendo medicamentos psicotrópicos. Los criterios de inclusión y exclusión se seleccionaron para incluir una muestra lo más representativa posible y, al mismo tiempo, abordar los problemas de seguridad. Se excluirán los veteranos que tengan tendencias suicidas activas según la evaluación de la Escala de clasificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) o que hayan intentado suicidarse en los últimos dos años. (Si se identifican tendencias suicidas, se tomarán las medidas necesarias para garantizar que se brinde la atención clínica adecuada y se implementen las políticas locales de prevención del suicidio). Se excluirán los veteranos con insuficiencia suprarrenal, al igual que los veteranos con otras enfermedades médicas o neurológicas importantes, ya que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos. Veteranos con enfermedad/deterioro renal, enfermedad/deterioro hepático, enfermedad cardíaca (p. enfermedad vascular coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva) o hipopotasemia en la selección también se excluirán. Dado que el uso de mifepristona puede prolongar el intervalo QT corregido (QTc) de manera relacionada con la dosis, se excluirá a los veteranos con un intervalo QTc prolongado, definido como >450 mseg, en el ECG en la selección. Para evaluar la prolongación del intervalo QTc posterior al tratamiento con mifepristona, también se realizará un ECG en la visita de seguimiento de 3 días (visita 1.5) y en la visita de seguimiento de 1 semana (semana 1, visita 2).

Se excluirán los participantes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, rifampicina) y algunos anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, fenobarbital y carbamazepina), ya que estos medicamentos afectan el metabolismo de la mifepristona (consulte Evaluación de riesgos/beneficios para obtener más detalles). Debido a un mayor riesgo de reacciones adversas a medicamentos, los veteranos que toman simvastatina, lovastatina, fentanilo, pimozida, bupropión, nefazodona, dihidroergotamina, ergotamina, quinidina, sirolimus, carvedilol, propanolol, diltiazem, verapamilo o tacrolimus también serán excluidos. Dado que el impacto de la mifepristona en el sistema reproductivo masculino no se ha estudiado de forma exhaustiva, solo serán elegibles los veteranos que deseen utilizar métodos anticonceptivos efectivos hasta 90 días después de la ingestión de mifepristona; esto cubrirá el período crítico del desarrollo fetal.

El uso de medicamentos psicotrópicos es excluyente al ingresar al estudio; Los Veteranos que hayan sido tratados previamente con un régimen estable no pueden inscribirse hasta que hayan transcurrido un mínimo de cinco vidas medias desde la última vez que el Veterano tomó algún medicamento psicotrópico. (Se pueden ofrecer ayudas para dormir como trazodona (hasta 50 mg/día) o zolpidem (hasta 10 mg/día) a los Veteranos con insomnio según sea necesario al comienzo del estudio). La depresión mayor y otros trastornos de ansiedad no son excluyentes, ya que con frecuencia coexisten con el TEPT y aún no está claro si su presencia representa una verdadera comorbilidad, una superposición de síntomas o una enfermedad grave. Dado que el traumatismo craneoencefálico leve es común en la población militar en general, la exclusión de dichos participantes disminuiría la capacidad de generalización de la muestra; Se excluirán los participantes con lesión cerebral traumática (TBI) grave, definida como un período prolongado de inconsciencia o amnesia después de la lesión. El método de identificación de TBI de la Universidad Estatal de Ohio (OSU) se utilizará para evaluar el historial de TBI de por vida. Este método primero establece todas las lesiones importantes en la vida de una persona y luego determina si puede haber ocurrido una TBI en función de si el participante experimentó una pérdida de conciencia (LOC) y, de ser así, durante cuánto tiempo. Se dice que una persona tiene un TBI leve si el LOC no excede los 30 minutos por cualquier lesión, un TBI moderado si el LOC es entre 30 minutos y 24 horas, y un TBI severo si el LOC excede las 24 horas. La evaluación OSU TBI será administrada por un evaluador capacitado durante la evaluación psiquiátrica realizada en la selección.

Además, los Veteranos diagnosticados con abuso y dependencia de alcohol/sustancias serán excluidos solo si recientemente se involucraron en un patrón de uso o abuso desadaptativo. Más específicamente, las personas que cumplan con los criterios de diagnóstico de dependencia de alcohol/sustancias serán excluidas si han manifestado dependencia en los tres meses anteriores (es decir, han cumplido tres o más de los siete criterios para un patrón de consumo desadaptativo en los últimos tres meses). . Las personas con abuso de alcohol/sustancias (que, por definición, no cumplen los criterios de dependencia del alcohol) serán excluidas si han mostrado un patrón desadaptativo de consumo de alcohol durante el último mes (es decir, han cumplido uno o más de los cuatro criterios para un patrón desadaptativo de abuso).

Los veteranos que actualmente reciben psicoterapias, individualmente o en grupo, que se considera que tienen un beneficio significativo para el PTSD, de acuerdo con las Pautas de tratamiento del Departamento de Defensa (VA) y del Departamento de Defensa (DoD), también serán excluidos. Estas terapias son terapia cognitiva para el PTSD (p. terapia de procesamiento cognitivo (CPT)), terapia de exposición (por ejemplo, terapia de exposición prolongada), entrenamiento de inoculación de estrés y desensibilización y reprocesamiento del movimiento ocular (EMDR). Se permitirán otras formas de terapia y manejo de casos que no se dirijan específicamente a los síntomas del PTSD y/o que no se haya demostrado que brinden un beneficio significativo en el PTSD al ingresar y durante todo el estudio (p. terapia de apoyo, terapia psicodinámica, manejo de la ira, terapia cognitiva conductual para síntomas o problemas distintos al TEPT).

Los investigadores reconocen que el PTSD en las mujeres es cada vez más común y que también se necesitan tratamientos efectivos para este grupo. Sin embargo, las mujeres serán excluidas de este ensayo inicial por razones de seguridad, ya que la mifepristona es un abortivo. En caso de que la mifepristona demuestre ser efectiva en veteranos varones con PTSD, esto proporcionaría una justificación para futuros estudios en mujeres, empleando salvaguardas adicionales.