创伤后应激障碍 (PTSD) 的新疗法：米非司酮的随机临床试验

迫切需要治疗退伍军人创伤后应激障碍 (PTSD) 的新方法。 该提案旨在测试一种创新方法，该方法涉及对身体的主要压力系统、下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴进行仔细的药理学操作，使用一剂 FDA 批准的药物米非司酮（600 毫克/天） .

在 PTSD 中进行米非司酮治疗试验的基本原理是基于关于 PTSD 中 HPA 轴的持续改变及其与中枢神经系统和自主神经系统以及免疫系统的相互作用的丰富知识。 综合来看，PTSD 中最一致的 HPA 轴发现表明，在 HPA 轴的中枢激活增加的情况下，对糖皮质激素作用的敏感性增加。 最重复的神经内分泌发现包括脑脊液 (CSF) 中促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 水平升高、皮质醇对情绪应激源的过度反应以及皮质醇对合成糖皮质激素地塞米松 (DEX) 的过度抑制。 使用标准 1.0 mg 剂量对地塞米松 (DEX) 的影响进行的最早研究发现，与重度抑郁症不同，PTSD 与较高的皮质醇非抑制率无关，并且在 DEX 后皮质醇水平较低的趋势存在于创伤后应激障碍。 采用较低剂量（0.5 毫克）来检验在患有 PTSD 的越南退伍军人中皮质醇对 DEX 的抑制增强的假设，该假设得到证实。 从那时起，除了少数例外，与未暴露和/或创伤暴露的没有 PTSD 的对照组相比，在不同的样本中，包括暴露于战斗、自然灾害的人的样本，在 PTSD 受试者中发现皮质醇对低剂量 DEX 的更大抑制、家庭暴力、大屠杀以及儿童时期的身体虐待和性虐待。 此外，皮质醇抑制的程度与 PTSD 症状的严重程度有关。 DEX 后淋巴细胞 GR 下调更大的发现表明，地塞米松抑制试验 (DST) 的结果可能归因于更敏感的糖皮质激素受体。 最近的研究表明，ACTH 对 DEX 的抑制增加，证实了垂体水平的糖皮质激素反应性增加。 DEX 对 HPA 轴活性影响的研究表明，PTSD 中 HPA 轴的负反馈抑制增强。 这种抑制可能有助于解释为什么尽管有证据表明中央 HPA 轴激活以及皮质醇对压力源和 PTSD 中 ACTH 刺激的反应过度，但 24 小时基础皮质醇水平通常不会升高，有时甚至会降低。

米非司酮是一种选择性 II 型糖皮质激素受体拮抗剂，具有良好的安全性。 它与合成糖皮质激素地塞米松结合到同一位点，并阻断皮质醇对垂体的负反馈控制。 因此，米非司酮，因为它直接拮抗糖皮质激素受体，已发现糖皮质激素受体在几种模型中对 PTSD 更敏感，因此非常适合用于确定 PTSD 中糖皮质激素受体敏感性增加的病理生理学意义及其减弱是否具有治疗作用价值。

研究人员建议在具有 PTSD 的退伍军人样本中使用一剂米非司酮（600 毫克/天）进行短期治疗的临床、神经心理学和神经内分泌影响，以确定这种治疗是否有效实现临床疗效PTSD 的反应，以及改善临床症状和生活质量。 此外，如果使用米非司酮的脉冲疗法具有持续效果，那么它有望提供一种非常不同的药物治疗方法，对于不想连续或长期接受精神药物治疗的退伍军人来说，这种方法可能更可取。

主要目标

1. 确定患有慢性 PTSD 的男性退伍军人连续一周每天服用 600 毫克米非司酮是否在一个月后产生足够高的临床反应比例，以保证进行更广泛和明确的研究。

次要目标

1. 研究米非司酮和安慰剂在研究期间临床医生管理的 PTSD 量表 (CAPS)(CAPS)（过去一周症状状态）评分的轨迹。
2. 确定米非司酮与安慰剂相比对添加急救药物时间的影响。
3. 确定 III 期研究是否合理。
4. 比较两组的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。

该 IIa 期临床试验旨在招募 90 名符合条件的患有慢性 PTSD 的男性退伍军人（假设退伍军人率为 20%）。 参与者将被随机分配接受为期一周的 600 毫克/天米非司酮或安慰剂治疗，并在随访 1 个月和 3 个月时评估临床结果。 资格将基于下文和人类参与者部分中列举的纳入和排除标准。 研究人员计划将未接受精神药物治疗的患有慢性创伤后应激障碍的男性退伍军人包括在内。 选择纳入和排除标准是为了包括尽可能具有代表性的样本，同时也解决安全问题。 根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 评估的主动自杀或在过去两年内企图自杀的退伍军人将被排除在外。 （如果确定有自杀倾向，将采取必要措施确保提供适当的临床护理，并实施当地的自杀预防政策。） 患有肾上腺功能不全的退伍军人将被排除在外，患有其他重大医学或神经系统疾病的退伍军人也将被排除在外，因为他们发生不良事件的风险可能会增加。 患有肾脏疾病/损伤、肝脏疾病/损伤、心脏病（例如 冠心病、充血性心力衰竭）或筛选时的低钾血症也将被排除在外。 由于使用米非司酮可以以剂量相关的方式延长校正后的 QT (QTc) 间期，筛选时 ECG 上 QTc 间期延长（定义为 >450 毫秒）的退伍军人将被排除在外。 为了评估米非司酮治疗后的 QTc 延长，还将在 3 天随访（随访 1.5）和 1 周随访（第 1 周，随访 2）时进行 ECG。

使用强效 CYP3A4 抑制剂（氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、利福平）和一些抗惊厥药（例如苯妥英、苯巴比妥和卡马西平）的参与者将被排除在外，因为这些药物会影响米非司酮的代谢（详见风险/效益评估）。 由于不良药物反应的风险增加，服用辛伐他汀、洛伐他汀、芬太尼、匹莫齐特、安非他酮、奈法唑酮、双氢麦角胺、麦角胺、奎尼丁、西罗莫司、卡维地洛、普萘洛尔、地尔硫卓、维拉帕米或他克莫司的退伍军人也将被排除在外。 由于米非司酮对男性生殖系统的影响尚未得到广泛研究，只有愿意在服用米非司酮后 90 天内使用有效节育手段的退伍军人才有资格；这将涵盖胎儿发育的关键时期。

精神药物的使用在研究开始时是排他性的；自退伍军人最后一次服用任何精神药物以来，至少经过五个半衰期后，才能招募之前接受过稳定治疗方案的退伍军人。 （在研究开始时，可​​以根据需要向失眠退伍军人提供曲唑酮（高达 50 毫克/天）或唑吡坦（高达 10 毫克/天）等助眠药。） 重度抑郁症和其他焦虑症并不是排他性的，因为它们经常与 PTSD 同时发生，并且尚不清楚它们的存在是否代表真正的合并症、症状重叠或严重疾病。 由于轻度头部外伤在一般军人中很常见，因此排除此类参与者会降低样本的普遍性；患有严重创伤性脑损伤 (TBI) 的参与者将被排除在外，定义为受伤后长时间失去知觉或健忘症。 俄亥俄州立大学 (OSU) TBI 识别方法将用于评估 TBI 的终生病史。 这种方法首先确定一个人一生中所有重大伤害，然后根据参与者是否经历过意识丧失 (LOC) 以及如果是的话持续多长时间来确定是否发生了 TBI。 如果任何损伤的 LOC 不超过 30 分钟，则称一个人患有轻度 TBI，如果 LOC 在 30 分钟到 24 小时之间，则称其为中度 TBI，如果 LOC 超过 24 小时，则称其为重度 TBI。 OSU TBI 评估将由经过培训的评估员在筛选时进行的精神病学评估期间进行。

此外，被诊断患有酒精/药物滥用和依赖的退伍军人只有在最近出现适应不良的使用或滥用模式时才会被排除在外。 更具体地说，符合酒精/物质依赖诊断标准的人如果在过去三个月内表现出依赖性（即在过去三个月内满足七项适应不良使用模式标准中的三项或更多项），则将被排除在外. 如果酒精/药物滥用者（根据定义，不符合酒精依赖标准）在过去一个月内表现出适应不良的饮酒模式（即满足四项标准中的一项或多项），则他们将被排除在外适应不良的虐待模式）。

根据 VA 和国防部 (DoD) 的治疗指南，目前正在接受心理治疗的退伍军人 - 个人或团体 - 被认为对 PTSD 有显着益处，也将被排除在外。 这些疗法是针对 PTSD 的认知疗法（例如 认知处理疗法 (CPT)）、暴露疗法（例如，长时间暴露疗法）、压力接种训练和眼动脱敏和再加工 (EMDR)。 不专门针对 PTSD 症状和/或未显示对 PTSD 提供显着益处的其他形式的治疗和病例管理将在进入和整个研究期间被允许（例如 支持疗法、心理动力学疗法、愤怒管理、针对 PTSD 以外的症状或问题的认知行为疗法）。

研究人员认识到，PTSD 在女性中越来越普遍，这一群体也需要有效的治疗。 然而，出于安全原因，女性将被排除在该初步试验之外，因为米非司酮是一种堕胎药。 如果米非司酮被证明对患有 PTSD 的男性退伍军人有效，这将为未来的女性研究提供依据，采用额外的保障措施。