Новые методы лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР): рандомизированное клиническое исследование мифепристона

Крайне необходимы новые подходы к лечению посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) у ветеранов. Это предложение направлено на проверку инновационного подхода, который включает в себя осторожное фармакологическое воздействие на главную стрессовую систему организма, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН), с использованием одной дозы одобренного FDA препарата мифепристона (600 мг/день). .

Обоснование лечебного испытания мифепристона при посттравматическом стрессовом расстройстве основано на обширных знаниях о стойких изменениях ГГН-оси при посттравматическом стрессовом расстройстве и их взаимодействии с центральной и вегетативной нервной системой и иммунной системой. Наиболее последовательные данные о оси HPA при посттравматическом стрессовом расстройстве, взятые вместе, предполагают повышенную чувствительность к эффектам глюкокортикоидов в присутствии повышенной центральной активации оси HPA. Среди наиболее частых нейроэндокринных находок были повышенные уровни кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) в спинномозговой жидкости (CSF), преувеличенная реакция кортизола на эмоциональные стрессоры и преувеличенное подавление кортизола синтетическим глюкокортикоидом дексаметазоном (DEX). Самые ранние исследования эффектов дексаметазона (DEX) с использованием стандартной дозы 1,0 мг показали, что посттравматическое стрессовое расстройство, в отличие от большой депрессии, не было связано с более высокими показателями отсутствия подавления кортизола, и была тенденция к более низким уровням кортизола после DEX в ПТСР. Более низкая доза (0,5 мг) использовалась для проверки гипотезы об усиленном подавлении кортизола DEX у ветеранов Вьетнама с посттравматическим стрессовым расстройством, которая подтвердилась. С тех пор, за некоторыми исключениями, у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством было обнаружено большее подавление кортизола низкими дозами DEX по сравнению с контрольной группой без посттравматического стресса, не подвергшейся воздействию и/или травме, в различных выборках, включая образцы лиц, подвергшихся боевым действиям, стихийным бедствиям. , насилие в семье, Холокост и физическое и сексуальное насилие в детстве. Кроме того, степень подавления кортизола связана с тяжестью симптомов посттравматического стрессового расстройства. Обнаружение большего подавления GR лимфоцитов после DEX предполагает, что результаты теста подавления дексаметазоном (DST) могут быть связаны с более чувствительными глюкокортикоидными рецепторами. Более поздние исследования продемонстрировали повышенное подавление АКТГ до DEX, что подтверждает повышенную чувствительность к глюкокортикоидам на уровне гипофиза. Исследования влияния DEX на активность оси HPA предполагают усиленное торможение оси HPA с отрицательной обратной связью при посттравматическом стрессовом расстройстве. Такое торможение может помочь объяснить, почему, несмотря на свидетельства активации центральной оси HPA и преувеличенной реакции кортизола на стрессоры и на стимуляцию АКТГ при посттравматическом стрессовом расстройстве, 24-часовые базальные уровни кортизола обычно не повышены, а иногда даже низки.

Мифепристон является селективным антагонистом глюкокортикоидных рецепторов II типа с благоприятным профилем безопасности. Он связывается с тем же сайтом, что и синтетический глюкокортикоид дексаметазон, и блокирует контроль кортизола по отрицательной обратной связи в гипофизе. Таким образом, мифепристон, поскольку он непосредственно противодействует глюкокортикоидным рецепторам, которые, как было обнаружено в нескольких моделях, более чувствительны при посттравматическом стрессовом расстройстве, идеально подходит для использования при определении патофизиологического значения повышенной чувствительности глюкокортикоидных рецепторов при посттравматическом стрессовом расстройстве и того, имеет ли ее ослабление терапевтическое значение. стоимость.

Исследователи предлагают изучить клинические, нейропсихологические и нейроэндокринные эффекты кратковременного лечения одной дозой мифепристона (600 мг/день) на хорошо охарактеризованной выборке ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством, чтобы определить, эффективно ли это лечение для достижения клинического результата. ответ при посттравматическом стрессовом расстройстве, а также улучшение клинических симптомов и качества жизни. Кроме того, если пульс-терапия мифепристоном имеет устойчивый эффект, она обещает совершенно иной подход к фармакологическому лечению, который может быть предпочтительнее для ветеранов, которые не хотят постоянно или длительное время принимать психофармакологические препараты.

Основная цель

1. Определить, дает ли 600 мг мифепристона ежедневно в течение одной недели мужчинам-ветеранам с хроническим посттравматическим стрессовым расстройством достаточно высокую долю клинических ответов через один месяц, чтобы гарантировать более обширное и окончательное исследование.

Второстепенные цели

1. Изучить траектории показателей шкалы клинического посттравматического стрессового расстройства (CAPS) (CAPS) (состояние симптомов на прошлой неделе) в течение продолжительности исследования для мифепристона и плацебо.
2. Определить влияние мифепристона по сравнению с плацебо на время до добавления препарата неотложной помощи.
3. Определить, оправдано ли исследование Фазы III.
4. Сравнить нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ) в двух группах.

Это клиническое испытание фазы IIa направлено на зачисление 90 подходящих мужчин-ветеранов (предполагается, что коэффициент отсева 20%) с хроническим посттравматическим стрессовым расстройством. Участникам будет случайным образом назначено лечение мифепристоном в дозе 600 мг/сут или плацебо в течение одной недели, а клинические результаты будут оценены через один и три месяца наблюдения. Право на участие будет основываться на критериях включения и исключения, которые перечислены ниже и в разделе «Участники-люди». Исследователи планируют включить мужчин-ветеранов с хроническим посттравматическим стрессовым расстройством, которые не получают психотропные препараты. Критерии включения и исключения были выбраны таким образом, чтобы включить как можно более репрезентативную выборку, а также учесть соображения безопасности. Ветераны, которые активно склонны к суициду по шкале оценки серьезности самоубийств Колумбийского университета (C-SSRS) или которые пытались покончить жизнь самоубийством в течение последних двух лет, будут исключены. (В случае выявления суицидальных наклонностей будут предприняты необходимые шаги для обеспечения надлежащей клинической помощи и реализации местной политики предотвращения самоубийств.) Ветераны с надпочечниковой недостаточностью будут исключены, как и ветераны с другими серьезными медицинскими или неврологическими заболеваниями, поскольку они могут подвергаться повышенному риску развития побочных эффектов. Ветераны с заболеваниями/нарушениями почек, заболеваниями/нарушениями печени, сердечными заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность) или гипокалиемия при скрининге также будут исключены. Поскольку использование мифепристона может удлинять скорректированный интервал QT (QTc) дозозависимым образом, ветераны с удлиненным интервалом QTc, определяемым как >450 мс, на ЭКГ при скрининге будут исключены. Чтобы оценить удлинение интервала QTc после лечения мифепристоном, ЭКГ также будет выполняться как во время контрольного визита через 3 дня (посещение 1,5), так и через 1 неделю (неделя 1, визит 2).

Участники, принимающие мощные ингибиторы CYP3A4 (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, рифампин) и некоторые противосудорожные препараты (например, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), будут исключены, поскольку эти препараты влияют на метаболизм мифепристона (подробности см. в разделе «Оценка риска/пользы»). Из-за повышенного риска побочных реакций на лекарства ветераны, принимающие симвастатин, ловастатин, фентанил, пимозид, бупропион, нефазодон, дигидроэрготамин, эрготамин, хинидин, сиролимус, карведилол, пропанолол, дилтиазем, верапамил или такролимус, также будут исключены. Поскольку влияние мифепристона на мужскую репродуктивную систему широко не изучалось, только ветераны, желающие использовать эффективные средства контроля над рождаемостью в течение 90 дней после приема мифепристона, будут иметь право; это покроет критический период внутриутробного развития.

Использование психотропных препаратов является исключением при включении в исследование; Ветераны, которые ранее лечились по стабильной схеме, не могут быть зачислены до тех пор, пока не истечет не менее пяти периодов полувыведения с момента последнего приема ветераном каких-либо психотропных препаратов. (Снотворные, такие как тразодон (до 50 мг/день) или золпидем (до 10 мг/день), могут быть предложены ветеранам с бессонницей по мере необходимости в начале исследования.) Большая депрессия и другие тревожные расстройства не являются исключением, поскольку они часто сочетаются с посттравматическим стрессовым расстройством, и остается неясным, представляет ли их присутствие истинное сопутствующее заболевание, совпадение симптомов или тяжелое заболевание. Поскольку легкие черепно-мозговые травмы в целом распространены среди военнослужащих, исключение таких участников уменьшило бы обобщаемость выборки; участники с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ), определяемой как длительный период бессознательного состояния или амнезии после травмы, будут исключены. Метод идентификации ЧМТ Университета штата Огайо (OSU) будет использоваться для оценки истории ЧМТ в течение всей жизни. Этот метод сначала устанавливает все серьезные травмы в жизни человека, а затем определяет, могла ли произойти ЧМТ, исходя из того, испытал ли участник потерю сознания (LOC), и если да, то как долго. Считается, что человек имеет легкую ЧМТ, если LOC не превышает 30 минут для любой травмы, среднюю ЧМТ, если LOC составляет от 30 минут до 24 часов, и тяжелую ЧМТ, если LOC превышает 24 часа. Оценка OSU TBI будет проводиться обученным оценщиком во время психиатрической оценки, проводимой при скрининге.

Кроме того, ветераны, у которых диагностировано злоупотребление алкоголем / психоактивными веществами и зависимость, будут исключены, только если они недавно были вовлечены в неадекватную модель употребления или злоупотребления. В частности, лица, отвечающие диагностическим критериям алкогольной/наркотической зависимости, будут исключены, если у них проявилась зависимость в течение предыдущих трех месяцев (т. е. они соответствовали трем или более из семи критериев дезадаптивного характера употребления за последние три месяца). . Лица, злоупотребляющие алкоголем/наркотиками (которые по определению не соответствуют критериям алкогольной зависимости), будут исключены, если они продемонстрировали неадекватную модель употребления алкоголя в течение последнего месяца (т. е. соответствовали одному или нескольким из четырех критериев). для неадекватной модели жестокого обращения).

Ветераны, которые в настоящее время получают психотерапию - индивидуально или в группе - которая, как считается, имеет значительную пользу для посттравматического стресса, согласно Руководству по лечению VA и Министерства обороны (DoD), также будут исключены. Эти методы лечения представляют собой когнитивную терапию посттравматического стрессового расстройства (например, терапия когнитивной обработки (CPT)), экспозиционная терапия (например, терапия длительного воздействия), тренировка прививки от стресса и десенсибилизация и переработка движениями глаз (EMDR). Другие формы терапии и ведения пациентов, которые специально не нацелены на симптомы посттравматического стрессового расстройства и/или не показали существенной пользы при посттравматическом стрессовом расстройстве, будут разрешены при включении в исследование и на протяжении всего исследования (например, поддерживающая терапия, психодинамическая терапия, управление гневом, когнитивно-поведенческая терапия для симптомов или проблем, отличных от посттравматического стрессового расстройства).

Исследователи признают, что посттравматическое стрессовое расстройство у женщин становится все более распространенным явлением, и для этой группы также необходимы эффективные методы лечения. Однако женщины будут исключены из этого первоначального испытания по соображениям безопасности, поскольку мифепристон является абортивным средством. Если мифепристон окажется эффективным у мужчин-ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством, это послужит основанием для будущих исследований у женщин с применением дополнительных мер предосторожности.