Neuartige Therapeutika bei posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS): Eine randomisierte klinische Studie mit Mifepriston

Neue Ansätze zur Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) bei Veteranen werden dringend benötigt. Dieser Vorschlag zielt darauf ab, einen innovativen Ansatz zu testen, der eine sorgfältige pharmakologische Manipulation des wichtigsten Stresssystems des Körpers, der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), mit einer Dosis des von der FDA zugelassenen Medikaments Mifepriston (600 mg/Tag) beinhaltet. .

Die Begründung für einen Behandlungsversuch mit Mifepriston bei PTBS basiert auf der Fülle an verfügbarem Wissen über anhaltende Veränderungen der HPA-Achse bei PTBS und ihre Wechselwirkungen mit dem zentralen und autonomen Nervensystem und dem Immunsystem. Die konsistentesten HPA-Achsen-Ergebnisse bei PTBS deuten zusammengenommen darauf hin, dass eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Glukokortikoiden in Gegenwart einer erhöhten zentralen Aktivierung der HPA-Achse besteht. Zu den am häufigsten replizierten neuroendokrinen Befunden gehörten erhöhte Spiegel des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), eine übertriebene Cortisolreaktion auf emotionale Stressoren und eine übertriebene Unterdrückung von Cortisol auf das synthetische Glucocorticoid Dexamethason (DEX). Die frühesten Studien zu den Wirkungen von Dexamethason (DEX) unter Verwendung der Standarddosis von 1,0 mg ergaben, dass PTBS im Gegensatz zu schweren Depressionen nicht mit höheren Raten von Cortisol-Nichtunterdrückung verbunden war und es einen Trend zu niedrigeren Cortisolspiegeln nach DEX gab PTBS. Eine niedrigere Dosis (0,5 mg) wurde verwendet, um die Hypothese einer verstärkten Unterdrückung von Cortisol auf DEX bei Vietnam-Veteranen mit PTSD zu testen, was bestätigt wurde. Seitdem wurde mit wenigen Ausnahmen eine stärkere Unterdrückung von Cortisol gegenüber niedrig dosiertem DEX bei PTSD-Probanden im Vergleich zu nicht exponierten und/oder traumaexponierten Kontrollen ohne PTSD in verschiedenen Proben gefunden, einschließlich Proben von Personen, die Kampfhandlungen und Naturkatastrophen ausgesetzt waren , häusliche Gewalt, der Holocaust und körperlicher und sexueller Missbrauch in der Kindheit. Darüber hinaus ist das Ausmaß der Cortisolsuppression mit der Schwere der PTBS-Symptome verbunden. Der Befund einer stärkeren Herunterregulierung des Lymphozyten-GR nach DEX legt nahe, dass die Ergebnisse des Dexamethason-Suppressionstests (DST) auf stärker ansprechende Glukokortikoidrezeptoren zurückzuführen sein könnten. Neuere Studien haben eine erhöhte Unterdrückung von ACTH gegenüber DEX gezeigt, was eine erhöhte Glucocorticoid-Reaktion auf der Ebene der Hypophyse bestätigt. Die Studien der Wirkungen von DEX auf die Aktivität der HPA-Achse legen nahe, dass es bei PTBS eine verstärkte Hemmung der negativen Rückkopplung der HPA-Achse gibt. Eine solche Hemmung könnte helfen zu erklären, warum trotz Anzeichen einer Aktivierung der zentralen HPA-Achse und einer übertriebenen Reaktion von Cortisol auf Stressoren und auf ACTH-Stimulation bei PTBS die basalen 24-Stunden-Cortisolspiegel normalerweise nicht erhöht und tatsächlich manchmal sogar niedrig sind.

Mifepriston ist ein selektiver Typ-II-Glucocorticoid-Rezeptorantagonist mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Es bindet an die gleiche Stelle wie das synthetische Glucocorticoid Dexamethason und blockiert die negative Rückkopplungskontrolle von Cortisol auf die Hypophyse. Daher ist Mifepriston, da es den Glucocorticoidrezeptor, der sich in mehreren Modellen als empfindlicher bei PTSD herausgestellt hat, direkt antagonisiert, ideal geeignet zur Verwendung bei der Bestimmung der pathophysiologischen Bedeutung einer erhöhten Glucocorticoidrezeptorempfindlichkeit bei PTSD und ob seine Abschwächung therapeutisch ist Wert.

Die Forscher schlagen vor, die klinischen, neuropsychologischen und neuroendokrinen Wirkungen einer Kurzzeitbehandlung mit einer Dosis Mifepriston (600 mg/Tag) bei einer gut charakterisierten Stichprobe von Veteranen mit PTBS zu untersuchen, um festzustellen, ob diese Behandlung wirksam ist, um eine klinische Wirkung zu erzielen Reaktion bei PTSD sowie Verbesserung der klinischen Symptome und der Lebensqualität. Wenn die Pulstherapie mit Mifepriston anhaltende Wirkungen hat, verspricht sie außerdem einen ganz anderen Ansatz für die pharmakologische Behandlung, einen, der möglicherweise Veteranen vorzuziehen ist, die nicht kontinuierlich oder langfristig psychopharmakologische Behandlungen erhalten möchten.

Hauptziel

1. Um zu bestimmen, ob 600 mg Mifepriston täglich für eine Woche bei männlichen Veteranen mit chronischer PTBS nach einem Monat einen ausreichend hohen Anteil an klinischen Respondern ergeben, um eine umfassendere und definitivere Forschung zu rechtfertigen.

Sekundäre Ziele

1. Untersuchung der Verläufe der Ergebnisse der Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) (CAPS) (Symptomstatus der letzten Woche) über die Studiendauer für Mifepriston und Placebo.
2. Bestimmung der Wirkung von Mifepriston im Vergleich zu Placebo auf die Zeit bis zur Zugabe von Notfallmedikation.
3. Um festzustellen, ob eine Phase-III-Studie gerechtfertigt ist.
4. Um unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) in den beiden Gruppen zu vergleichen.

In diese klinische Phase-IIa-Studie sollen 90 geeignete männliche Veteranen mit chronischer PTBS aufgenommen werden (bei einer Ausfallrate von 20 % wird angenommen). Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit 600 mg/Tag Mifepriston oder Placebo für eine Woche zugeteilt und nach einem und drei Monaten Follow-up auf klinische Ergebnisse untersucht. Die Berechtigung basiert auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien, die unten und im Abschnitt Menschliche Teilnehmer aufgeführt sind. Die Ermittler planen, männliche Veteranen mit chronischer PTBS einzubeziehen, die keine Psychopharmaka erhalten. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden ausgewählt, um eine möglichst repräsentative Stichprobe einzubeziehen und gleichzeitig Sicherheitsbedenken zu berücksichtigen. Veteranen, die gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) aktiv suizidgefährdet sind oder innerhalb der letzten zwei Jahre einen Selbstmordversuch unternommen haben, werden ausgeschlossen. (Wenn Suizidalität festgestellt wird, werden die notwendigen Schritte unternommen, um sicherzustellen, dass eine angemessene klinische Versorgung bereitgestellt und die lokalen Richtlinien zur Suizidprävention umgesetzt werden.) Veteranen mit Nebenniereninsuffizienz werden ausgeschlossen, ebenso wie Veteranen mit anderen schweren medizinischen oder neurologischen Erkrankungen, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung unerwünschter Ereignisse besteht. Veteranen mit Nierenerkrankung/-beeinträchtigung, Lebererkrankung/-beeinträchtigung, Herzerkrankung (z. koronare Gefäßerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz) oder Hypokaliämie beim Screening werden ebenfalls ausgeschlossen. Da die Anwendung von Mifepriston das korrigierte QT (QTc)-Intervall dosisabhängig verlängern kann, werden Veteranen mit einem verlängerten QTc-Intervall, definiert als > 450 ms, im EKG beim Screening ausgeschlossen. Um die QTc-Verlängerung nach der Behandlung mit Mifepriston zu bewerten, wird sowohl beim 3-tägigen Nachsorgebesuch (Besuch 1,5) als auch beim 1-wöchigen Nachuntersuchungsbesuch (Woche 1, Besuch 2) ein EKG durchgeführt.

Teilnehmer, die starke CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Rifampin) und einige Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) einnehmen, werden ausgeschlossen, da diese Medikamente den Metabolismus von Mifepriston beeinflussen (Einzelheiten siehe Risiko-Nutzen-Bewertung). Aufgrund eines erhöhten Risikos von Nebenwirkungen werden Veteranen, die Simvastatin, Lovastatin, Fentanyl, Pimozid, Bupropion, Nefazodon, Dihydroergotamin, Ergotamin, Chinidin, Sirolimus, Carvedilol, Propanolol, Diltiazem, Verapamil oder Tacrolimus einnehmen, ebenfalls ausgeschlossen. Da die Auswirkungen von Mifepriston auf das männliche Fortpflanzungssystem nicht umfassend untersucht wurden, kommen nur Veteranen in Frage, die bereit sind, bis zu 90 Tage nach der Einnahme von Mifepriston wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. dies wird die kritische Phase der fötalen Entwicklung abdecken.

Die Verwendung von Psychopharmaka ist bei Studieneintritt ausgeschlossen; Veteranen, die zuvor mit einem stabilen Regime behandelt wurden, dürfen nicht aufgenommen werden, bis mindestens fünf Halbwertszeiten vergangen sind, seit der Veteran zuletzt Psychopharmaka eingenommen hat. (Schlafmittel wie Trazodon (bis zu 50 mg/Tag) oder Zolpidem (bis zu 10 mg/Tag) können Veteranen mit Schlaflosigkeit je nach Bedarf zu Beginn der Studie angeboten werden.) Schwere Depressionen und andere Angststörungen sind nicht ausschließend, da sie häufig zusammen mit PTBS auftreten und es unklar bleibt, ob ihr Vorhandensein eine echte Komorbidität, Symptomüberschneidung oder eine schwere Erkrankung darstellt. Da ein leichtes Kopftrauma in der Militärbevölkerung im Allgemeinen üblich ist, würde der Ausschluss solcher Teilnehmer die Verallgemeinerbarkeit der Stichprobe verringern; Teilnehmer mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma (TBI), definiert als längere Zeit der Bewusstlosigkeit oder Amnesie nach einer Verletzung, werden ausgeschlossen. Die TBI-Identifikationsmethode der Ohio State University (OSU) wird verwendet, um die Lebensgeschichte von TBI zu bewerten. Diese Methode stellt zunächst alle signifikanten Verletzungen im Leben fest und bestimmt dann, ob ein TBI aufgetreten ist, basierend darauf, ob der Teilnehmer einen Bewusstseinsverlust (LOC) erlitten hat und wenn ja, für wie lange. Eine Person hat ein leichtes TBI, wenn die LOC für eine Verletzung 30 Minuten nicht überschreitet, ein mittelschweres TBI, wenn die LOC zwischen 30 Minuten und 24 Stunden liegt, und ein schweres TBI, wenn die LOC 24 Stunden überschreitet. Die OSU TBI-Bewertung wird von einem geschulten Bewerter während der psychiatrischen Bewertung durchgeführt, die beim Screening durchgeführt wird.

Darüber hinaus werden Veteranen, bei denen Alkohol-/Substanzmissbrauch und -abhängigkeit diagnostiziert wurden, nur dann ausgeschlossen, wenn sie kürzlich an einem maladaptiven Konsum- oder Missbrauchsmuster beteiligt waren. Genauer gesagt werden Personen, die die diagnostischen Kriterien für Alkohol-/Substanzabhängigkeit erfüllen, ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der letzten drei Monate eine Abhängigkeit manifestiert haben (d. h. drei oder mehr der sieben Kriterien für ein maladaptives Konsummuster in den letzten drei Monaten erfüllt haben). . Personen mit Alkohol-/Substanzmissbrauch (die per Definition die Kriterien für eine Alkoholabhängigkeit nicht erfüllen) werden ausgeschlossen, wenn sie während des letzten Monats ein maladaptives Muster des Alkoholkonsums gezeigt haben (d. h. eines oder mehrere der vier Kriterien erfüllt haben). für ein maladaptives Missbrauchsmuster).

Veteranen, die derzeit Psychotherapien erhalten – einzeln oder in einer Gruppe – die gemäß den Behandlungsrichtlinien der VA und des Verteidigungsministeriums (DoD) als erheblichen Nutzen für PTBS angesehen werden, werden ebenfalls ausgeschlossen. Diese Therapien sind kognitive Therapien für PTBS (z. kognitive Verarbeitungstherapie (CPT)), Expositionstherapie (z. B. verlängerte Expositionstherapie), Stressimpfungstraining und Eye Movement Desensitization and Reprocessing (EMDR). Andere Formen der Therapie und des Fallmanagements, die nicht speziell auf PTBS-Symptome abzielen und/oder bei denen sich kein signifikanter Nutzen bei PTBS gezeigt hat, sind bei Eintritt und während der gesamten Studie zulässig (z. unterstützende Therapie, psychodynamische Therapie, Aggressionsbewältigung, kognitive Verhaltenstherapie für andere Symptome oder Probleme als PTBS).

Die Ermittler erkennen an, dass PTSD bei Frauen immer häufiger auftritt und dass auch für diese Gruppe wirksame Behandlungen erforderlich sind. Frauen werden jedoch aus Sicherheitsgründen von dieser ersten Studie ausgeschlossen, da Mifepriston ein Abtreibungsmittel ist. Sollte sich Mifepriston bei männlichen Veteranen mit PTBS als wirksam erweisen, würde dies eine Begründung für zukünftige Studien bei Frauen liefern, die zusätzliche Schutzmaßnahmen anwenden.