Novel Therapeutics in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD): Et randomiseret klinisk forsøg med Mifepriston

Nye tilgange til behandling af posttraumatisk stresslidelse (PTSD) hos veteraner er et presserende behov. Dette forslag søger at teste en innovativ tilgang, en der involverer omhyggelig farmakologisk manipulation af kroppens store stresssystem, hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA), ved brug af én dosis af det FDA-godkendte lægemiddel, mifepriston (600 mg/dag) .

Begrundelsen for et behandlingsforsøg med mifepriston ved PTSD er baseret på det væld af tilgængelig viden om vedvarende ændringer af HPA-aksen ved PTSD og deres interaktioner med det centrale og autonome nervesystem og immunsystemet. De mest konsistente HPA-aksefund ved PTSD, tilsammen, tyder på, at der er øget følsomhed over for virkningerne af glukokortikoider i nærvær af øget central aktivering af HPA-aksen. Blandt de mest replikerede neuroendokrine fund har været forhøjede niveauer af corticotropin-releasing factor (CRF) i cerebrospinalvæsken (CSF), en overdreven kortisolreaktion på følelsesmæssige stressfaktorer og en overdreven undertrykkelse af cortisol til det syntetiske glukokortikoid dexamethason (DEX). De tidligste undersøgelser af virkningerne af dexamethason (DEX) ved brug af standarddosis på 1,0 mg viste, at PTSD, i modsætning til svær depression, ikke var forbundet med højere rater af cortisol-ikke-suppression, og der var en tendens til lavere cortisolniveauer efter DEX i PTSD. En lavere dosis (0,5 mg) blev anvendt til at teste hypotesen om øget undertrykkelse af cortisol til DEX hos Vietnam-veteraner med PTSD, hvilket blev bekræftet. Siden da er der med få undtagelser fundet større undertrykkelse af cortisol til lavdosis DEX hos PTSD-personer sammenlignet med ueksponerede og/eller traume-eksponerede kontroller uden PTSD i forskellige prøver, herunder prøver af personer udsat for kamp, ​​naturkatastrofer , vold i hjemmet, Holocaust og fysisk og seksuelt misbrug i barndommen. Desuden er omfanget af cortisolundertrykkelse forbundet med PTSD-symptomernes sværhedsgrad. Fundet af en større nedregulering af lymfocyt GR post-DEX tyder på, at resultaterne af dexamethason suppression test (DST) kan tilskrives mere responsive glukokortikoidreceptorer. Nyere undersøgelser har vist øget undertrykkelse af ACTH til DEX, hvilket bekræfter øget glukokortikoid-responsivitet på niveauet af hypofysen. Undersøgelser af virkningerne af DEX på HPA-akseaktivitet tyder på, at der er øget negativ feedback-hæmning af HPA-aksen ved PTSD. En sådan hæmning kunne være med til at forklare, hvorfor 24-timers basale kortisolniveauer ikke typisk er forhøjede og endda nogle gange lave på trods af tegn på aktivering af den centrale HPA-akse og en overdreven respons af kortisol på stressfaktorer og på ACTH-stimulering ved PTSD.

Mifepriston er en selektiv type II glukokortikoid receptorantagonist med en gunstig sikkerhedsprofil. Det binder til det samme sted som det syntetiske glukokortikoid dexamethason og blokerer den negative feedback-kontrol af kortisol på hypofysen. Mifepriston er således, fordi det direkte modvirker glukokortikoidreceptoren, som har vist sig at være mere følsom ved PTSD i adskillige modeller, ideelt egnet til brug ved bestemmelse af den patofysiologiske betydning af øget glukokortikoidreceptorfølsomhed ved PTSD, og ​​om dens svækkelse er af terapeutisk værdi.

Efterforskerne foreslår at studere de kliniske, neuropsykologiske og neuroendokrine virkninger af korttidsbehandling med én dosis mifepriston (600 mg/dag) i en velkarakteriseret prøve af veteraner med PTSD for at bestemme, om denne behandling er effektiv til at opnå en klinisk respons ved PTSD, samt forbedring af kliniske symptomer og livskvalitet. Ydermere, hvis pulsbehandling med mifepriston har vedvarende virkninger, giver det løftet om en meget anderledes tilgang til farmakologisk behandling, en som kan være at foretrække frem for veteraner, der ikke ønsker at være på psykofarmakologiske behandlinger kontinuerligt eller langsigtet.

Primært mål

1. At bestemme, om 600 mg mifepriston dagligt i en uge hos mandlige veteraner med kronisk PTSD giver en tilstrækkelig høj andel af klinisk respondere efter en måned til at berettige mere omfattende og definitiv forskning.

Sekundære mål

1. At studere banerne for Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) (CAPS) (sidste uges symptomstatus)-scorer over undersøgelsens varighed for mifepriston og placebo.
2. For at bestemme effekten af ​​mifepriston sammenlignet med placebo på tiden til tilsætning af redningsmedicin.
3. For at afgøre, om et fase III-studie er berettiget.
4. At sammenligne bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) i de to grupper.

Dette fase IIa kliniske forsøg søger at tilmelde 90 kvalificerede mandlige veteraner (antager 20 % nedslidningsrate) med kronisk PTSD. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt behandling med 600 mg/dag mifepriston eller placebo i en uge og vurderet for kliniske resultater ved en og tre måneders opfølgning. Berettigelse vil være baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne, som er opregnet nedenfor og i sektionen Menneskelige deltagere. Efterforskerne planlægger at inkludere mandlige veteraner med kronisk PTSD, som ikke får psykotrop medicin. Inklusions- og eksklusionskriterierne blev udvalgt for at inkludere en så repræsentativ stikprøve som muligt, samtidig med at sikkerhedsproblemerne blev behandlet. Veteraner, der er aktivt selvmordstruede som vurderet af Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), eller som har forsøgt selvmord inden for de seneste to år, vil blive udelukket. (Hvis suicidalitet er identificeret, vil de nødvendige skridt blive taget for at sikre den passende kliniske pleje, og de lokale selvmordsforebyggende politikker implementeret.) Veteraner med binyrebarkinsufficiens vil blive udelukket, ligesom veteraner med andre større medicinske eller neurologiske sygdomme, da de kan have øget risiko for at udvikle bivirkninger. Veteraner med nyresygdom/-svækkelse, leversygdom/-svækkelse, hjertesygdom (f.eks. koronar vaskulær sygdom, kongestiv hjertesvigt) eller hypokaliæmi ved screening vil også være udelukket. Da brug af mifepriston kan forlænge det korrigerede QT (QTc)-interval på en dosisrelateret måde, vil veteraner med et forlænget QTc-interval, defineret som >450 msek, på EKG'et ved screening blive udelukket. For at evaluere QTc-forlængelse efter mifepristonbehandling, vil der også blive udført et EKG ved både 3-dages opfølgningsbesøg (besøg 1,5) og 1 uges opfølgningsbesøg (uge 1, besøg 2).

Deltagere på potente CYP3A4-hæmmere (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, rifampin) og nogle antikonvulsiva midler (f.eks. phenytoin, phenobarbital og carbamazepin) vil blive udelukket, da disse medikamenter påvirker metabolismen af ​​mifeskpristone forBene (se vurdering af mifeskpristone-detaljer). På grund af en øget risiko for bivirkninger vil veteraner, der tager simvastatin, lovastatin, fentanyl, pimozid, bupropion, nefazodon, dihydroergotamin, ergotamin, quinidin, sirolimus, carvedilol, propanolol, diltiazem, verapamil eller tacrolimus også blive udelukket. Da virkningen af ​​mifepriston på det mandlige reproduktive system ikke er blevet grundigt undersøgt, vil kun veteraner, der er villige til at bruge effektive præventionsmidler i op til 90 dage efter indtagelse af mifepriston, være berettigede; dette vil dække den kritiske periode med fosterudvikling.

Psykotrop medicinbrug er udelukkende ved studiestart; Veteraner, der tidligere er blevet behandlet med et stabilt regime, må ikke tilmeldes, før der er gået mindst fem halveringstider, siden veteranen sidst tog nogen psykotrop medicin. (Søvnhjælpemidler såsom trazodon (op til 50 mg/dag) eller zolpidem (op til 10 mg/dag) kan tilbydes veteraner med søvnløshed efter behov ved begyndelsen af ​​undersøgelsen.) Større depression og andre angstlidelser er ikke ekskluderende, da de ofte forekommer sammen med PTSD, og ​​det er stadig uklart, om deres tilstedeværelse repræsenterer ægte komorbiditet, symptomoverlapning eller alvorlig sygdom. Da mildt hovedtraume er almindeligt i den militære befolkning generelt, vil udelukkelse af sådanne deltagere mindske prøvens generaliserbarhed; deltagere med svær traumatisk hjerneskade (TBI), defineret som en længere periode med bevidstløshed eller hukommelsestab efter skade, vil blive udelukket. Ohio State University (OSU) TBI-identifikationsmetoden vil blive brugt til at vurdere TBIs levetidshistorie. Denne metode fastslår først alle væsentlige skader i ens liv og afgør derefter, om en TBI kan være opstået baseret på, om deltageren oplevede et bevidsthedstab (LOC) og i givet fald hvor længe. En person siges at have en mild TBI, hvis LOC ikke overstiger 30 minutter for enhver skade, en moderat TBI, hvis LOC er mellem 30 minutter og 24 timer, og en alvorlig TBI, hvis LOC overstiger 24 timer. OSU TBI-vurderingen vil blive administreret af en uddannet bedømmer under den psykiatriske evaluering udført ved screeningen.

Derudover vil veteraner, der er diagnosticeret med alkohol-/stofmisbrug og afhængighed, kun blive udelukket, hvis de for nylig er involveret i et utilpasset brugs- eller misbrugsmønster. Mere specifikt vil personer, der opfylder diagnostiske kriterier for alkohol-/stofafhængighed, blive udelukket, hvis de har udvist afhængighed inden for de foregående tre måneder (dvs. har opfyldt tre eller flere af de syv kriterier for et utilpasset brugsmønster i de sidste tre måneder) . Personer med alkohol-/stofmisbrug (som pr. definition ikke opfylder kriterierne for alkoholafhængighed) vil blive udelukket, hvis de har udvist et utilpasset mønster af alkoholforbrug i løbet af den seneste måned (dvs. har opfyldt et eller flere af de fire kriterier) for et utilpasset misbrugsmønster).

Veteraner, der i øjeblikket modtager psykoterapier - individuelt eller i en gruppe - der anses for at have betydelig fordel for PTSD, ifølge VA og Department of Defense (DoD's) behandlingsretningslinjer, vil også blive udelukket. Disse terapier er kognitiv terapi for PTSD (f. kognitiv bearbejdningsterapi (CPT)), eksponeringsterapi (f.eks. langvarig eksponeringsterapi), stressinokulationstræning og øjenbevægelsesdesensibilisering og -genbehandling (EMDR). Andre former for terapi og sagsbehandling, som ikke specifikt retter sig mod PTSD-symptomer og/eller ikke har vist sig at give væsentlige fordele ved PTSD, vil blive tilladt ved start og gennem hele undersøgelsen (f. understøttende terapi, psykodynamisk terapi, vredeshåndtering, kognitiv adfærdsterapi ved andre symptomer eller problemer end PTSD).

Efterforskerne erkender, at PTSD hos kvinder er mere og mere almindeligt, og effektive behandlinger er også nødvendige for denne gruppe. Kvinder vil dog blive udelukket fra dette indledende forsøg af sikkerhedsmæssige årsager, da mifepriston er abortfremkaldende. Skulle mifepriston vise sig at være effektiv hos mandlige veteraner med PTSD, ville dette give en begrundelse for fremtidige undersøgelser af kvinder, der anvender yderligere sikkerhedsforanstaltninger.