Nouvelles thérapeutiques dans le trouble de stress post-traumatique (SSPT) : essai clinique randomisé sur la mifépristone

De nouvelles approches pour le traitement du trouble de stress post-traumatique (SSPT) chez les vétérans sont nécessaires de toute urgence. Cette proposition vise à tester une approche innovante, qui implique une manipulation pharmacologique minutieuse du système de stress majeur du corps, l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), en utilisant une dose du médicament approuvé par la FDA, la mifépristone (600 mg/jour) .

La justification d'un essai de traitement de la mifépristone dans le SSPT est basée sur la richesse des connaissances disponibles sur les altérations persistantes de l'axe HPA dans le SSPT et leurs interactions avec le système nerveux central et autonome et le système immunitaire. Les résultats les plus cohérents de l'axe HPA dans le SSPT, pris ensemble, suggèrent qu'il existe une sensibilité accrue aux effets des glucocorticoïdes en présence d'une activation centrale accrue de l'axe HPA. Parmi les résultats neuroendocriniens les plus répliqués figurent des niveaux élevés de facteur de libération de la corticotropine (CRF) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), une réponse exagérée du cortisol aux facteurs de stress émotionnels et une suppression exagérée du cortisol par le glucocorticoïde synthétique dexaméthasone (DEX). Les premières études sur les effets de la dexaméthasone (DEX) utilisant la dose standard de 1,0 mg ont révélé que le SSPT, contrairement à la dépression majeure, n'était pas associé à des taux plus élevés de non-suppression du cortisol et qu'il y avait une tendance à la baisse des taux de cortisol après la DEX chez SSPT. Une dose plus faible (0,5 mg) a été utilisée pour tester l'hypothèse d'une suppression accrue du cortisol en DEX chez les vétérans du Vietnam atteints de SSPT, ce qui a été confirmé. Depuis lors, à quelques exceptions près, une plus grande suppression du cortisol au DEX à faible dose a été constatée chez les sujets atteints de SSPT, par rapport aux témoins non exposés et/ou exposés à un traumatisme sans SSPT, dans divers échantillons, y compris des échantillons de personnes exposées au combat, catastrophes naturelles , la violence domestique, l'Holocauste et les abus physiques et sexuels pendant l'enfance. De plus, l'étendue de la suppression du cortisol est associée à la sévérité des symptômes du SSPT. La découverte d'une plus grande régulation à la baisse du GR lymphocytaire après DEX suggère que les résultats du test de suppression de la dexaméthasone (DST) peuvent être attribuables à des récepteurs de glucocorticoïdes plus réactifs. Des études plus récentes ont démontré une suppression accrue de l'ACTH en DEX confirmant une sensibilité accrue aux glucocorticoïdes au niveau de l'hypophyse. Les études des effets de la DEX sur l'activité de l'axe HPA suggèrent qu'il existe une inhibition de rétroaction négative accrue de l'axe HPA dans le SSPT. Une telle inhibition pourrait aider à expliquer pourquoi malgré les preuves de l'activation de l'axe HPA central et une réponse exagérée du cortisol aux facteurs de stress et à la stimulation de l'ACTH dans le SSPT, les niveaux basaux de cortisol sur 24 heures ne sont généralement pas élevés et sont même parfois faibles.

La mifépristone est un antagoniste sélectif des récepteurs des glucocorticoïdes de type II avec un profil de sécurité favorable. Il se lie au même site que la dexaméthasone, un glucocorticoïde synthétique, et bloque le rétrocontrôle négatif du cortisol sur l'hypophyse. Ainsi, la mifépristone, parce qu'elle antagonise directement le récepteur des glucocorticoïdes, qui s'est avérée plus sensible dans le SSPT dans plusieurs modèles, est parfaitement adaptée pour être utilisée pour déterminer l'importance physiopathologique de l'augmentation de la sensibilité des récepteurs des glucocorticoïdes dans le SSPT et si son atténuation est d'intérêt thérapeutique. évaluer.

Les chercheurs proposent d'étudier les effets cliniques, neuropsychologiques et neuroendocriniens d'un traitement à court terme avec une dose de mifépristone (600 mg/jour) dans un échantillon bien caractérisé de vétérans atteints de SSPT afin de déterminer si ce traitement est efficace pour atteindre un objectif clinique. réponse dans le SSPT, ainsi que l'amélioration des symptômes cliniques et de la qualité de vie. De plus, si la thérapie pulsée à la mifépristone a des effets durables, elle laisse présager une approche très différente du traitement pharmacologique, une approche qui peut être préférable aux vétérans qui ne veulent pas suivre des traitements psychopharmacologiques de façon continue ou à long terme.

Objectif principal

1. Déterminer si 600 mg de mifépristone par jour pendant une semaine chez des hommes vétérans atteints de SSPT chronique donnent une proportion suffisamment élevée de répondeurs cliniques après un mois pour justifier des recherches plus approfondies et définitives.

Objectifs secondaires

1. Étudier les trajectoires des scores de l'échelle CAPS (CAPS) (état des symptômes de la semaine précédente) administrée par le clinicien sur la durée de l'étude pour la mifépristone et le placebo.
2. Déterminer l'effet de la mifépristone par rapport au placebo sur le délai avant l'ajout d'un médicament de secours.
3. Déterminer si une étude de phase III est justifiée.
4. Comparer les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) dans les deux groupes.

Cet essai clinique de phase IIa vise à recruter 90 hommes vétérans éligibles (en supposant un taux d'attrition de 20 %) atteints de SSPT chronique. Les participants seront assignés au hasard à un traitement avec 600 mg/jour de mifépristone ou un placebo pendant une semaine et évalués pour les résultats cliniques à un et trois mois de suivi. L'éligibilité sera basée sur les critères d'inclusion et d'exclusion qui sont énumérés ci-dessous et dans la section Participants humains. Les enquêteurs prévoient d'inclure des hommes vétérans atteints de SSPT chronique qui ne reçoivent pas de médicaments psychotropes. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été sélectionnés afin d'inclure un échantillon aussi représentatif que possible tout en répondant aux préoccupations de sécurité. Les vétérans qui sont activement suicidaires selon l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS) ou qui ont tenté de se suicider au cours des deux dernières années seront exclus. (Si une suicidalité est identifiée, les mesures nécessaires seront prises pour s'assurer que les soins cliniques appropriés sont fournis et que les politiques locales de prévention du suicide sont mises en œuvre.) Les vétérans souffrant d'insuffisance surrénalienne seront exclus, tout comme les vétérans souffrant d'autres maladies médicales ou neurologiques majeures, car ils peuvent courir un risque accru de développer des événements indésirables. Anciens combattants atteints d'une maladie ou d'une insuffisance rénale, d'une maladie ou d'une insuffisance hépatique, d'une maladie cardiaque (p. une maladie vasculaire coronarienne, une insuffisance cardiaque congestive), ou une hypokaliémie lors du dépistage seront également exclues. Étant donné que l'utilisation de la mifépristone peut prolonger l'intervalle QT corrigé (QTc) d'une manière liée à la dose, les vétérans avec un intervalle QTc prolongé, défini comme > 450 msec, sur l'ECG lors du dépistage seront exclus. Pour évaluer l'allongement de l'intervalle QTc après le traitement à la mifépristone, un ECG sera également effectué lors de la visite de suivi de 3 jours (visite 1.5) et de la visite de suivi d'une semaine (semaine 1, visite 2).

Les participants prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (fluconazole, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, rifampicine) et certains anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine) seront exclus car ces médicaments ont un impact sur le métabolisme de la mifépristone (voir Évaluation des risques/avantages pour plus de détails). En raison d'un risque accru de réactions indésirables aux médicaments, les vétérans prenant de la simvastatine, de la lovastatine, du fentanyl, du pimozide, du bupropion, de la néfazodone, de la dihydroergotamine, de l'ergotamine, de la quinidine, du sirolimus, du carvédilol, du propanolol, du diltiazem, du vérapamil ou du tacrolimus seront également exclus. Étant donné que l'impact de la mifépristone sur le système reproducteur masculin n'a pas été largement étudié, seuls les vétérans disposés à utiliser des moyens efficaces de contraception jusqu'à 90 jours après l'ingestion de mifépristone seront éligibles ; cela couvrira la période critique du développement fœtal.

L'utilisation de médicaments psychotropes est exclusive à l'entrée dans l'étude ; Les vétérans qui ont déjà été traités avec un régime stable ne peuvent pas être inscrits avant qu'un minimum de cinq demi-vies se soient écoulées depuis la dernière prise de médicaments psychotropes par le vétéran. (Des somnifères tels que la trazodone (jusqu'à 50 mg/jour) ou le zolpidem (jusqu'à 10 mg/jour) peuvent être proposés aux vétérans souffrant d'insomnie au besoin au début de l'étude.) La dépression majeure et les autres troubles anxieux ne sont pas exclusifs car ils coexistent fréquemment avec le SSPT et il reste difficile de savoir si leur présence représente une véritable comorbidité, un chevauchement des symptômes ou une maladie grave. Étant donné que les traumatismes crâniens légers sont courants dans la population militaire en général, l'exclusion de ces participants diminuerait la généralisabilité de l'échantillon ; les participants atteints de lésions cérébrales traumatiques graves (TBI), définies comme une longue période d'inconscience ou d'amnésie après une blessure, seront exclus. La méthode d'identification du TBI de l'Ohio State University (OSU) sera utilisée pour évaluer l'historique de vie du TBI. Cette méthode établit d'abord toutes les blessures importantes de la vie, puis détermine si un TBI peut s'être produit en fonction du fait que le participant a subi une perte de conscience (LOC) et, si oui, pendant combien de temps. On dit qu'une personne a un TBI léger si le LOC ne dépasse pas 30 minutes pour toute blessure, un TBI modéré si le LOC est compris entre 30 minutes et 24 heures, et un TBI sévère si le LOC dépasse 24 heures. L'évaluation OSU TBI sera administrée par un évaluateur qualifié lors de l'évaluation psychiatrique effectuée lors du dépistage.

De plus, les vétérans ayant reçu un diagnostic d'alcoolisme ou de toxicomanie et de dépendance ne seront exclus que s'ils se sont récemment livrés à un mode de consommation ou d'abus inadapté. Plus précisément, les personnes qui répondent aux critères diagnostiques de dépendance à l'alcool/à une substance seront exclues si elles ont manifesté une dépendance au cours des trois mois précédents (c'est-à-dire qu'elles ont rempli au moins trois des sept critères d'un mode de consommation inadapté au cours des trois derniers mois) . Les personnes souffrant d'alcoolisme ou de toxicomanie (qui, par définition, ne répondent pas aux critères de dépendance à l'alcool) seront exclues si elles ont montré un schéma inadapté de consommation d'alcool au cours du dernier mois (c'est-à-dire qu'elles ont satisfait à un ou plusieurs des quatre critères pour un modèle d'abus inadapté).

Les anciens combattants qui reçoivent actuellement des psychothérapies - individuellement ou en groupe - qui sont considérées comme ayant des avantages significatifs pour le SSPT, selon les directives de traitement du VA et du ministère de la Défense (DoD), seront également exclus. Ces thérapies sont une thérapie cognitive pour le SSPT (par ex. thérapie de traitement cognitif (CPT)), thérapie d'exposition (par exemple, thérapie d'exposition prolongée), formation à l'inoculation du stress et désensibilisation et retraitement des mouvements oculaires (EMDR). D'autres formes de thérapie et de gestion de cas qui ne ciblent pas spécifiquement les symptômes du SSPT et/ou dont il n'a pas été démontré qu'ils apportent un bénéfice significatif dans le SSPT seront autorisées à l'entrée et tout au long de l'étude (par ex. thérapie de soutien, thérapie psychodynamique, gestion de la colère, thérapie cognitivo-comportementale pour les symptômes ou problèmes autres que le SSPT).

Les chercheurs reconnaissent que le SSPT chez les femmes est de plus en plus courant et que des traitements efficaces sont également nécessaires pour ce groupe. Cependant, les femmes seront exclues de ce premier essai pour des raisons de sécurité, car la mifépristone est un abortif. Si la mifépristone s'avérait efficace chez les vétérans masculins atteints de SSPT, cela justifierait de futures études chez les femmes, en utilisant des mesures de protection supplémentaires.