Novel Therapeutics in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD): A Randomized Clinical Trial of Mifepristone

Nye tilnærminger til behandling av posttraumatisk stresslidelse (PTSD) hos veteraner er et presserende behov. Dette forslaget søker å teste en innovativ tilnærming, en som involverer forsiktig farmakologisk manipulering av kroppens store stresssystem, hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA), ved bruk av én dose av det FDA-godkjente stoffet, mifepriston (600 mg/dag) .

Begrunnelsen for en behandlingsutprøving av mifepriston ved PTSD er basert på den mengde kunnskap som er tilgjengelig om vedvarende endringer av HPA-aksen ved PTSD og deres interaksjoner med det sentrale og autonome nervesystemet og immunsystemet. De mest konsistente HPA-aksefunnene ved PTSD, samlet, antyder at det er økt følsomhet for effektene av glukokortikoider i nærvær av økt sentral aktivering av HPA-aksen. Blant de mest replikerte nevroendokrine funnene har vært forhøyede nivåer av kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) i cerebrospinalvæsken (CSF), en overdreven kortisolrespons på emosjonelle stressfaktorer og en overdreven undertrykkelse av kortisol til det syntetiske glukokortikoidet deksametason (DEX). De tidligste studiene av effekten av deksametason (DEX) ved bruk av standarddosen på 1,0 mg, fant at PTSD, i motsetning til alvorlig depresjon, ikke var assosiert med høyere forekomst av kortisol-ikke-suppresjon, og det var en trend for lavere kortisolnivåer etter DEX i PTSD. En lavere dose (0,5 mg) ble brukt for å teste hypotesen om økt undertrykkelse av kortisol til DEX hos Vietnam-veteraner med PTSD, som ble bekreftet. Siden den gang, med få unntak, har større undertrykkelse av kortisol til lavdose DEX blitt funnet hos PTSD-personer, sammenlignet med ueksponerte og/eller traumeeksponerte kontroller uten PTSD, i forskjellige prøver, inkludert prøver av personer utsatt for kamp, ​​naturkatastrofer , vold i hjemmet, Holocaust og fysiske og seksuelle overgrep i barndommen. Videre er omfanget av kortisolundertrykkelse assosiert med alvorlighetsgraden av PTSD-symptomer. Funnet av en større nedregulering av lymfocytt GR etter DEX antyder at funnene fra deksametasonundertrykkelsestesten (DST) kan tilskrives mer responsive glukokortikoidreseptorer. Nyere studier har vist økt undertrykkelse av ACTH til DEX, noe som bekrefter økt glukokortikoidresponsivitet på nivået av hypofysen. Studiene av effekten av DEX på HPA-akseaktiviteten antyder at det er økt negativ tilbakemeldingshemming av HPA-aksen ved PTSD. En slik hemming kan bidra til å forklare hvorfor til tross for bevis på sentral HPA-akseaktivering og en overdreven respons av kortisol på stressorer og ACTH-stimulering ved PTSD, er 24-timers basale kortisolnivåer ikke typisk forhøyede og faktisk til og med noen ganger lave.

Mifepriston er en selektiv type II glukokortikoidreseptorantagonist med en gunstig sikkerhetsprofil. Det binder seg til samme sted som det syntetiske glukokortikoidet deksametason og blokkerer den negative tilbakekoblingskontrollen av kortisol på hypofysen. Derfor er mifepriston, fordi det direkte antagoniserer glukokortikoidreseptoren, som har blitt funnet å være mer sensitiv ved PTSD i flere modeller, ideelt egnet for bruk for å bestemme den patofysiologiske betydningen av økt glukokortikoidreseptorfølsomhet ved PTSD og om dens dempning er terapeutisk verdi.

Etterforskerne foreslår å studere de kliniske, nevropsykologiske og nevroendokrine effektene av korttidsbehandling med én dose mifepriston (600 mg/dag) i et velkarakterisert utvalg av veteraner med PTSD for å avgjøre om denne behandlingen er effektiv for å oppnå en klinisk respons ved PTSD, samt forbedring av kliniske symptomer og livskvalitet. Videre, hvis pulsbehandling med mifepriston har vedvarende effekter, holder det løftet om en helt annen tilnærming til farmakologisk behandling, en som kan være å foretrekke fremfor veteraner som ikke ønsker å gå på psykofarmakologisk behandling kontinuerlig eller langsiktig.

Hovedmål

1. For å bestemme om 600 mg mifepriston daglig i én uke hos mannlige veteraner med kronisk PTSD gir en tilstrekkelig høy andel av de kliniske respondere etter én måned til å berettige mer omfattende og definitiv forskning.

Sekundære mål

1. For å studere banene til klinisk administrert PTSD-skala (CAPS) (CAPS) (symptomstatus fra siste uke) over studiens varighet for mifepriston og placebo.
2. For å bestemme effekten av mifepriston sammenlignet med placebo på tiden til tilsetning av redningsmedisin.
3. For å avgjøre om en fase III-studie er berettiget.
4. For å sammenligne bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) i de to gruppene.

Denne fase IIa kliniske studien søker å registrere 90 kvalifiserte mannlige veteraner (antar 20 % utmattelsesrate) med kronisk PTSD. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt behandling med 600 mg/dag mifepriston eller placebo i én uke og vurderes for kliniske utfall ved én og tre måneders oppfølging. Kvalifisering vil være basert på inkluderings- og eksklusjonskriteriene som er oppført nedenfor og i delen for menneskelige deltakere. Etterforskerne planlegger å inkludere mannlige veteraner med kronisk PTSD som ikke får psykotrope medisiner. Inklusjons- og eksklusjonskriteriene ble valgt for å inkludere et så representativt utvalg som mulig, samtidig som sikkerhetshensyn ble tatt opp. Veteraner som er aktivt suicidale i henhold til Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) eller som har forsøkt selvmord i løpet av de siste to årene vil bli ekskludert. (Hvis suicidalitet blir identifisert, vil de nødvendige skritt bli tatt for å sikre at passende klinisk behandling blir gitt, og de lokale selvmordsforebyggende retningslinjene implementert.) Veteraner med binyrebarksvikt vil bli ekskludert, det samme vil veteraner med andre alvorlige medisinske eller nevrologiske sykdommer, da de kan ha økt risiko for å utvikle bivirkninger. Veteraner med nyresykdom/-svikt, leversykdom/-svikt, hjertesykdom (f.eks. koronar vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt), eller hypokalemi ved screening vil også bli ekskludert. Siden bruk av mifepriston kan forlenge det korrigerte QT-intervallet (QTc) på en doserelatert måte, vil veteraner med et forlenget QTc-intervall, definert som >450 msek, på EKG ved screening bli ekskludert. For å evaluere QTc-forlengelse etter behandling med mifepriston, vil det også bli utført EKG ved både 3 dagers oppfølgingsbesøk (besøk 1,5) og 1 ukes oppfølgingsbesøk (uke 1, besøk 2).

Deltakere på potente CYP3A4-hemmere (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, rifampin) og noen krampestillende midler (f.eks. fenytoin, fenobarbital og karbamazepin) vil bli ekskludert siden disse medisinene påvirker metabolismen av mifesmentpristone (se detaljer om Riskmentpristone). På grunn av økt risiko for bivirkninger vil veteraner som tar simvastatin, lovastatin, fentanyl, pimozid, bupropion, nefazodon, dihydroergotamin, ergotamin, kinidin, sirolimus, carvedilol, propanolol, diltiazem, verapamil eller takrolimus også bli ekskludert. Siden virkningen av mifepriston på det mannlige reproduktive systemet ikke har blitt grundig studert, vil bare veteraner som er villige til å bruke effektive prevensjonsmidler i opptil 90 dager etter inntak av mifepriston være kvalifisert; dette vil dekke den kritiske perioden med fosterutvikling.

Bruk av psykotrope medisiner er ekskluderende ved studiestart; Veteraner som tidligere har blitt behandlet med et stabilt regime kan ikke meldes inn før minimum fem halveringstider har gått siden veteranen sist tok noen psykotrope medisiner. (Søvnhjelpemidler som trazodon (opptil 50 mg/dag) eller zolpidem (opptil 10 mg/dag) kan tilbys veteraner med søvnløshet etter behov ved starten av studien.) Alvorlig depresjon og andre angstlidelser er ikke ekskluderende siden de ofte oppstår samtidig med PTSD, og ​​det er fortsatt uklart om deres tilstedeværelse representerer ekte komorbiditet, symptomoverlapping eller alvorlig sykdom. Siden milde hodetraumer er vanlig i den militære befolkningen generelt, vil det å utelukke slike deltakere redusere generaliserbarheten til utvalget; deltakere med alvorlig traumatisk hjerneskade (TBI), definert som en lengre periode med bevisstløshet eller hukommelsestap etter skade, vil bli ekskludert. Ohio State University (OSU) TBI-identifikasjonsmetode vil bli brukt til å vurdere livstidshistorien til TBI. Denne metoden fastslår først alle betydelige skader i ens liv og avgjør deretter om en TBI kan ha oppstått basert på om deltakeren opplevde bevissthetstap (LOC) og i så fall hvor lenge. En person sies å ha en mild TBI hvis LOC ikke overstiger 30 minutter for noen skade, en moderat TBI hvis LOC er mellom 30 minutter og 24 timer, og en alvorlig TBI hvis LOC overstiger 24 timer. OSU TBI-vurderingen vil bli administrert av en opplært vurderer under den psykiatriske evalueringen som ble utført ved screening.

I tillegg vil veteraner som er diagnostisert med alkohol-/rusmisbruk og avhengighet bare bli ekskludert hvis de nylig har vært involvert i et mistilpasset bruks- eller misbruksmønster. Mer spesifikt vil personer som oppfyller diagnostiske kriterier for alkohol/rusavhengighet bli ekskludert dersom de har vist avhengighet i løpet av de siste tre månedene (dvs. har oppfylt tre eller flere av de syv kriteriene for et mistilpasset bruksmønster de siste tre månedene) . Personer med alkohol-/rusmisbruk (som per definisjon ikke oppfyller kriteriene for alkoholavhengighet) vil bli ekskludert dersom de har vist et mistilpasset mønster av alkoholbruk i løpet av den siste måneden (dvs. har oppfylt ett eller flere av de fire kriteriene) for et mistilpasset misbruksmønster).

Veteraner som for tiden mottar psykoterapier - individuelt eller i gruppe - som anses å ha betydelig fordel for PTSD, i henhold til VA og Department of Defense (DoDs) behandlingsretningslinjer, vil også bli ekskludert. Disse terapiene er kognitiv terapi for PTSD (f. kognitiv prosesseringsterapi (CPT)), eksponeringsterapi (f.eks. langvarig eksponeringsterapi), stressinokuleringstrening og øyebevegelsesdesensibilisering og reprosessering (EMDR). Andre former for terapi og saksbehandling som ikke spesifikt retter seg mot PTSD-symptomer og/eller som ikke har vist seg å gi betydelig fordel ved PTSD, vil bli tillatt ved inngang og gjennom hele studien (f. støttende terapi, psykodynamisk terapi, sinnemestring, kognitiv atferdsterapi for andre symptomer eller problemer enn PTSD).

Etterforskerne erkjenner at PTSD hos kvinner er stadig vanligere og effektive behandlinger er også nødvendig for denne gruppen. Kvinner vil imidlertid bli ekskludert fra denne første studien av sikkerhetsgrunner, siden mifepriston er abortfremkallende. Skulle mifepriston vise seg å være effektiv hos mannlige veteraner med PTSD, vil dette gi en begrunnelse for fremtidige studier på kvinner, ved å bruke ytterligere sikkerhetstiltak.