Új terápia a poszttraumás stressz-zavarban (PTSD): A mifepriston randomizált klinikai vizsgálata

Sürgősen új megközelítésekre van szükség a poszttraumás stressz zavar (PTSD) kezelésében a veteránoknál. Ez a javaslat egy innovatív megközelítés tesztelésére irányul, amely magában foglalja a szervezet fő stresszrendszerének, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelynek a körültekintő farmakológiai manipulációját, az FDA által jóváhagyott gyógyszer, a mifepriszton egy adagjával (600 mg/nap). .

A PTSD-ben a mifeprisztonnal végzett kezelési kísérlet indoklása a PTSD-ben a HPA-tengely tartós változásairól, valamint ezeknek a központi és autonóm idegrendszerrel, valamint az immunrendszerrel való kölcsönhatásairól rendelkezésre álló rengeteg tudáson alapul. A PTSD-ben a HPA tengely legkonzisztensebb eredményei együttesen azt sugallják, hogy a HPA tengely fokozott központi aktivációja esetén fokozott érzékenység mutatkozik a glükokortikoidok hatásaival szemben. A legtöbbször megismételt neuroendokrin leletek között szerepel a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) emelkedett szintje az agy-gerincvelői folyadékban (CSF), az érzelmi stresszorokra adott túlzott kortizolválasz, valamint a szintetikus glükokortikoid dexametazon (DEX) kortizol túlzott elnyomása. A standard 1,0 mg-os dexametazon (DEX) hatásait vizsgáló legkorábbi tanulmányok azt találták, hogy a PTSD, ellentétben a major depresszióval, nem járt nagyobb arányban a kortizol nem-szuppresszióval, és tendencia volt az alacsonyabb kortizolszintre a DEX után PTSD. Alacsonyabb dózist (0,5 mg) alkalmaztak annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a kortizol fokozott DEX-szuppressziója vietnami veteránoknál PTSD-ben szenved, ami be is igazolódott. Azóta – néhány kivételtől eltekintve – a PTSD-ben szenvedő betegeknél a kortizol alacsony dózisú DEX-re való nagyobb szuppresszióját észlelték, mint a PTSD nélküli, exponált és/vagy traumának kitett kontrollok esetében, különböző mintákban, beleértve a harcoknak, természeti katasztrófáknak kitett személyek mintáit is. , a családon belüli erőszak, a holokauszt, valamint a gyermekkori fizikai és szexuális bántalmazás. Ezenkívül a kortizol-szuppresszió mértéke összefügg a PTSD tüneteinek súlyosságával. A limfocita GR DEX utáni nagyobb lelassulása arra utal, hogy a dexametazon-szuppressziós teszt (DST) eredményei a jobban reagáló glükokortikoid receptoroknak tulajdoníthatók. Újabb tanulmányok kimutatták, hogy az ACTH DEX-re fokozódik, ami megerősítette a megnövekedett glükokortikoid-érzékenységet az agyalapi mirigy szintjén. A DEX HPA tengely aktivitására gyakorolt ​​hatását vizsgáló tanulmányok arra utalnak, hogy a HPA tengely fokozott negatív visszacsatolásos gátlása PTSD esetén. Ez a gátlás segíthet megmagyarázni, hogy a központi HPA-tengely aktiválódásának bizonyítékai és a kortizol stresszorokra és ACTH-stimulációra adott túlzott válasza ellenére a PTSD-ben a 24 órás alapkortizolszintek általában nem emelkedtek meg, sőt néha alacsonyak.

A mifepriszton egy szelektív II-es típusú glükokortikoid receptor antagonista, kedvező biztonsági profillal. Ugyanahhoz a helyhez kötődik, mint a szintetikus glükokortikoid, a dexametazon, és blokkolja a kortizol negatív visszacsatolását az agyalapi mirigyben. Így a mifepriszton, mivel közvetlenül antagonizálja a glükokortikoid receptort, amely több modellben érzékenyebbnek bizonyult PTSD-ben, ideálisan alkalmas arra, hogy meghatározzuk a megnövekedett glükokortikoid receptor érzékenység patofiziológiai jelentőségét PTSD-ben, és azt, hogy gyengülése terápiás-e. érték.

A kutatók azt javasolják, hogy tanulmányozzák a rövid távú kezelés klinikai, neuropszichológiai és neuroendokrin hatásait egy adag mifeprisztonnal (600 mg/nap) PTSD-s veteránok jól jellemzett mintáján annak megállapítása érdekében, hogy ez a kezelés hatékony-e a klinikai eredmények elérésében. PTSD-re adott válaszreakció, valamint a klinikai tünetek és az életminőség javítása. Továbbá, ha a mifeprisztonnal végzett pulzusterápia tartós hatást fejt ki, a gyógyszeres kezelés egy nagyon eltérő megközelítését ígéri, amely előnyösebb lehet, mint a veteránok, akik nem akarnak folyamatosan vagy hosszú ideig pszichofarmakológiai kezeléseken részesülni.

Elsődleges feladat

1. Annak megállapítása, hogy a krónikus PTSD-ben szenvedő férfi veteránoknál napi 600 mg mifepriston egy hétig elegendően magas arányú klinikai válaszreakciókat eredményez-e egy hónap elteltével ahhoz, hogy kiterjedtebb és véglegesebb kutatásra legyen szükség.

Másodlagos célok

1. A klinikus által beadott PTSD skála (CAPS) (CAPS) (múlt heti tünetstátusz) pontszámainak pályájának tanulmányozása a mifepriston és a placebo vizsgálati időtartama alatt.
2. Meghatározni a mifepriszton hatását a placebóhoz képest a mentőgyógyszer hozzáadásának idejére.
3. Annak megállapítására, hogy indokolt-e a III. fázisú vizsgálat.
4. A nemkívánatos események (AE) és a súlyos nemkívánatos események (SAE) összehasonlítása a két csoportban.

Ez a IIa. fázisú klinikai vizsgálat 90 alkalmas férfi veteránt kíván bevonni (20%-os lemorzsolódási arányt feltételezve), akik krónikus PTSD-ben szenvednek. A résztvevőket véletlenszerűen beosztják egy hétig 600 mg/nap mifeprisztonnal vagy placebóval végzett kezelésre, és egy és három hónapos követés után értékelik a klinikai eredményeket. A jogosultság az alábbiakban és a Humán résztvevők részben felsorolt ​​felvételi és kizárási kritériumokon alapul. A nyomozók azt tervezik, hogy bevonják a krónikus PTSD-ben szenvedő férfi veteránokat, akik nem kapnak pszichotróp gyógyszert. A felvételi és kizárási kritériumokat úgy választották ki, hogy a lehető legreprezentatívabb mintát vonják be, miközben a biztonsági szempontokat is figyelembe vették. Kizárásra kerülnek azok a veteránok, akik a Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) szerint aktívan öngyilkosak, vagy akik az elmúlt két évben öngyilkosságot kíséreltek meg. (Ha öngyilkosságot azonosítanak, megteszik a szükséges lépéseket a megfelelő klinikai ellátás biztosítása és a helyi öngyilkosság-megelőzési irányelvek végrehajtása érdekében.) A mellékvese-elégtelenségben szenvedő veteránok kizárásra kerülnek, csakúgy, mint azok a veteránok, akik más súlyos egészségügyi vagy neurológiai betegségben szenvednek, mivel náluk nagyobb a kockázata a nemkívánatos események kialakulásának. Veteránok, akiknek vesebetegsége/károsodása, májbetegsége/károsodása, szívbetegsége van (pl. koszorúér-érbetegség, pangásos szívelégtelenség), vagy a szűrés során a hypokalaemia szintén kizárt. Mivel a mifepriszton alkalmazása dózisfüggő módon meghosszabbíthatja a korrigált QT- (QTc) intervallumot, a szűréskor az EKG-n megnyúlt QTc-intervallumot (>450 msec-ben meghatározott) veteránokat kizárnak. A mifepriston-kezelés utáni QTc-megnyúlás értékelésére EKG-t is végeznek mind a 3 napos követési vizit (1.5. vizit), mind az 1 hetes követési vizit (1. hét, 2. vizit) alkalmával.

Az erős CYP3A4-inhibitorokat (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, rifampin) és egyes görcsoldó szereket (például fenitoint, fenobarbitálot és karbamazepint) szedő résztvevőket kizárják, mivel ezek a gyógyszerek befolyásolják a mifepriston metabolizmusát (lásd a Kockázatok/beállítások című részt). A mellékhatások fokozott kockázata miatt a szimvasztatint, lovasztatint, fentanilt, pimozidot, bupropiont, nefazodont, dihidroergotamint, ergotamint, kinidint, szirolimuszt, karvedilolt, propanololt, diltiazemet, verapamilt vagy takrolimuszt szedő veteránokat szintén kizárják. Mivel a mifepriszton hím reproduktív rendszerre gyakorolt ​​hatását nem vizsgálták alaposan, csak azok a veteránok jogosultak a fogamzásgátlás hatékony eszközeire, akik hajlandóak a mifepriszton bevétele után 90 napig hatékony fogamzásgátlást alkalmazni; ez lefedi a magzati fejlődés kritikus időszakát.

A pszichotróp gyógyszerek alkalmazása a vizsgálatba való belépéskor kizárt; Azok a veteránok, akiket korábban stabil kezeléssel kezeltek, nem vehetők fel, amíg legalább öt felezési idő el nem telt azóta, hogy a veterán utoljára pszichotróp gyógyszert szedett. (Az álmatlanságban szenvedő veteránok számára a vizsgálat kezdetén szükség szerint elalvást segítő szereket, például trazodont (legfeljebb 50 mg/nap) vagy zolpidemet (legfeljebb 10 mg/nap) lehet felajánlani.) A súlyos depresszió és más szorongásos zavarok nem kizáró okok, mivel gyakran előfordulnak PTSD-vel együtt, és továbbra sem világos, hogy jelenlétük valódi komorbiditást, tünetátfedést vagy súlyos betegséget jelent-e. Mivel az enyhe fejsérülés általános a katonai populációban, az ilyen résztvevők kizárása csökkentené a minta általánosíthatóságát; A súlyos traumás agysérülésben (TBI) szenvedő résztvevők, amelyeket sérülést követően elhúzódó eszméletvesztésként vagy amnéziában szenvednek, kizárásra kerülnek. Az Ohio Állami Egyetem (OSU) TBI azonosítási módszerét fogják használni a TBI élettartamának felmérésére. Ez a módszer először megállapítja az életében előforduló összes jelentős sérülést, majd meghatározza, hogy előfordulhatott-e TBI az alapján, hogy a résztvevőnél előfordult-e eszméletvesztés (LOC), és ha igen, mennyi ideig. Egy személyről azt mondják, hogy enyhe TBI, ha a LOC nem haladja meg a 30 percet semmilyen sérülés esetén, közepes TBI, ha a LOC 30 perc és 24 óra között van, és súlyos TBI, ha a LOC meghaladja a 24 órát. Az OSU TBI értékelését egy képzett értékelő végzi a szűrés során végzett pszichiátriai értékelés során.

Ezenkívül az alkohollal/kábítószer-függőséggel diagnosztizált veteránok csak akkor kerülnek kizárásra, ha a közelmúltban rosszul alkalmazkodó használati vagy visszaélési mintát követnek. Pontosabban, azok a személyek, akik megfelelnek az alkohol-/szerfüggőség diagnosztikai kritériumainak, kizárásra kerülnek, ha az előző három hónapban manifesztált függőséget mutattak (azaz az elmúlt három hónapban megfeleltek a maladaptív használati minta hét kritériuma közül legalább háromnak). . Az alkohollal/kábítószerrel abúzusban szenvedő személyek (akik definíció szerint nem felelnek meg az alkoholfüggőség kritériumainak) kizárásra kerülnek, ha az elmúlt egy hónap során az alkoholfogyasztás hibás mintáját mutatták (azaz megfelelt a négy kritérium közül egy vagy többnek). rossz alkalmazkodási minta miatt).

Kizárásra kerülnek azok a veteránok is, akik jelenleg olyan pszichoterápiában részesülnek – egyénileg vagy csoportosan –, amelyek a VA és a Védelmi Minisztérium (DoD) kezelési irányelvei szerint jelentős előnyökkel járnak a PTSD-ben. Ezek a terápiák a PTSD kognitív terápiája (pl. kognitív feldolgozási terápia (CPT)), expozíciós terápia (pl. hosszan tartó expozíciós terápia), stresszoltásos tréning, valamint szemmozgások deszenzitizálása és újrafeldolgozása (EMDR). A terápia és az esetkezelés egyéb formái, amelyek nem kifejezetten a PTSD tüneteit célozzák és/vagy nem bizonyítottan jelentős előnyöket nyújtanak a PTSD-ben, a belépéskor és a vizsgálat során engedélyezettek (pl. szupportív terápia, pszichodinamikus terápia, haragkezelés, kognitív viselkedésterápia a PTSD-n kívüli tünetekre vagy problémákra).

A kutatók elismerik, hogy a nők PTSD-je egyre gyakoribb, és ebben a csoportban is hatékony kezelésekre van szükség. A nőket azonban biztonsági okokból kizárják ebből a kezdeti vizsgálatból, mivel a mifepriszton abortusz. Ha a mifepriszton hatásosnak bizonyul a PTSD-ben szenvedő férfi veteránok esetében, ez okot adna a jövőbeni nőkön végzett vizsgálatokhoz, további biztosítékokat alkalmazva.