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ステージ II～III の直腸癌患者の治療における手術前のトラメチニブ、フルオロウラシル、および放射線療法

2023年9月14日 更新者：Sameek Roychowdhury、Ohio State University Comprehensive Cancer Center

KRAS、BRAF、および NRAS-MUTANT 直腸癌の治療におけるネオアジュバント 5-フルオロウラシル化学放射線療法と組み合わせた MEK 阻害剤トラメチニブの第 I 相試験

この第 I 相試験では、ステージ II～III の直腸癌患者の治療において、手術前にフルオロウラシルおよび放射線療法と併用した場合のトラメチニブの副作用と最適用量を研究しています。 トラメチニブは、細胞増殖に必要な酵素の一部を遮断することにより、腫瘍細胞の増殖を止める可能性があります。 フルオロウラシルなどの化学療法で使用される薬剤は、細胞を殺すか、細胞分裂を止めることによって、さまざまな方法で腫瘍細胞の増殖を止めます。 放射線療法では、高エネルギーの X 線を使用して腫瘍細胞を殺します。 手術前にトラメチニブとフルオロウラシルおよび放射線療法を併用すると、腫瘍が小さくなり、切除が必要な正常組織の量が減少する可能性があります

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

主な目的:

I. 直腸癌患者における 5FU (フルオロウラシル) および放射線療法と併用するトラメチニブの最大耐用量および第 II 相推奨用量を特定すること。

Ⅱ． 局所進行直腸癌患者における5FU化学放射線療法で使用するトラメチニブの第II相推奨用量を決定すること。 検索戦略:

副次的な目的:

I. 局所進行直腸癌におけるトラメチニブと 5-FU 化学放射線療法の併用の忍容性と安全性の評価。

Ⅱ．治療後の病理学的反応の評価。

III.局所制御率、無病生存率、および全生存率の評価。

IV.バイオマーカーの分析 - v-Ki-ras2 Kirsten ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ (KRAS)、v-raf マウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ B1(BRAF)、および神経芽細胞腫 RAS ウイルス (v-ras) 癌遺伝子ホモログ (NRAS) の全変異RAS/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) およびホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 3-キナーゼ (PI3K)/v-akt マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ 1 (AKT) 経路シグナル伝達経路と同様に、臨床的利益と相関する可能性があります。

概要: これはトラメチニブの用量漸増試験です。

患者は、トラメチニブを経口 (PO) で 1 日 1 回 (QD)、-14 から -10 および 1-38 日目に受け、フルオロウラシルを 1 から 38 日目まで週 5 日連続して静脈内 (IV) で受けます。 患者はまた、1～33日目に週5日放射線療法を受ける。 その後、患者は 6 ～ 10 週間後に手術を受けます。

腫瘍の完全切除後に手術断端陰性を達成した患者は、1日目と15日目に2時間以上のロイコボリンカルシウムIVと46時間以上のフルオロウラシルIVを含む術後化学療法を受けるか、または2時間以上のオキサリプラチンIV、2時間以上のロイコボリンカルシウムIVとフルオロウラシルIVを継続的に受ける1日目と15日目は46時間。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 4 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。

研究治療の完了後、患者は 3 か月ごとに 2 年間、その後は毎年 3 年間追跡されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

19

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Siteman Cancer Center at Washington University
    • New York
      • Buffalo、New York、アメリカ、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、アメリカ、43210
        • Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37235
        • Vanderbilt University

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • -以前の治療関連の毒性はすべて、登録時に有害事象の共通用語基準（CTCAE）（バージョン4.0）=<グレード1（脱毛症を除く）でなければなりません
  • 絶対好中球数 >= 1.5 x 10^9/L
  • ヘモグロビン >= 9 g/dL
  • 血小板 >= 100 x 10^9/L
  • プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）=<1.5×正常上限（ULN）
  • -部分トロンボプラスチン時間（PTT）=<1.5 x ULN
  • アルブミン >= 2.5 g/dL
  • 総ビリルビン =< 1.5 x ULN
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=<2.5 x ULN
  • クレアチニン =< 1.5 ULN または計算されたクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分 または 24 時間尿クレアチニンクリアランス >= 50 mL/分
  • 左心室駆出率 (LVEF) >= 心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート取得スキャン (MUGA) による正常下限 (LLN)
  • -調査官の意見によると、少なくとも3か月の平均余命
  • -経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がない
  • -患者のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
  • -研究への参加前に取得した書面によるインフォームドコンセントを提供する能力および関連する手順が実行されます
  • -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、研究治療の最初の投与から14日以内に妊娠検査で陰性でなければならず、研究治療を受けている間、避妊/禁欲についてカウンセリングを受けなければなりません。尿中のヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG) は許容可能な妊娠評価です
  • 画像検査または内視鏡検査で測定可能または評価可能な疾患を伴う、組織学的に確認された直腸癌
  • 米国がん合同委員会 (AJCC) 第 7 版によるステージ II または III の疾患

  • 特定の腫瘍遺伝的適格基準には以下が含まれます：

    • -拡大コホートの患者のKRAS遺伝子変異（コドン12、13、または61）の存在。
    • V600E BRAF 遺伝子変異の存在、または
    • コドン12、13、または61でのNRAS変異の存在

除外基準:

  • 別の悪性腫瘍の病歴;例外：5年間無病であった被験者、または完全に切除された非黒色腫皮膚癌または上皮内癌の治療に成功した病歴のある被験者は適格です
  • -重篤および/または不安定な既存の医学的障害（上記の悪性疾患の例外を除く）、精神障害、または被験者の安全を妨げる可能性のあるその他の状態、インフォームドコンセントまたは研究手順への遵守を得る 治験責任医師の意見
  • -5年以上前でない限り、以前の化学療法治療
  • -v-raf-1マウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1（RAF）またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1（MEK）の選択的阻害剤による以前の治療
  • -腹部または骨盤への以前の放射線療法
  • -治験薬、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時または遅延過敏反応または特異性を有する
  • 禁止薬物の現在の使用

  • -歴史または現在の証拠/網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）のリスク：

    • RVO または CSR の病歴、または RVO または CSR の素因 (例: 制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴)

    • -RVOまたはCSRの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜の病理：

      • 視神経乳頭のカッピングの証拠
      • 視野欠損の証拠
      • 眼圧 > 21mmHg
  • -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（許可される慢性またはクリアされたHBVおよびHCV感染を除く）

  • -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

    • バゼット補正 QT (QTcB) >= 480 ミリ秒
    • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠;例外：登録前に30日以上管理された心房細動のある被験者は適格です
    • -登録前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
    • 現在、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって定義されているクラス II のうっ血性心不全の病歴または証拠
    • -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧として定義される治療不応性高血圧 降圧療法では制御できない
    • 心臓内除細動器または永久ペースメーカーを装着している患者
    • 心臓転移
  • 妊娠中または授乳中：出産の可能性のある女性および男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。患者が研究中の場合、授乳は禁止されています

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：治療（トラメチニブ、フルオロウラシル、放射線、手術）

患者は、-14〜-10日および1〜38日目にトラメチニブPO（経口）QD（毎日）を受け、1〜38日目まで週5日連続でフルオロウラシルIVを投与される。 患者はまた、1 日目から 33 日目まで週 5 日放射線療法を受けます。 その後、患者は6～10週間後に手術を受けます。

腫瘍の完全切除後に切除断端陰性を達成した患者は、1日目と15日目にロイコボリンカルシウムIVを2時間かけて、フルオロウラシルIVを46時間かけて継続的に投与する、またはオキサリプラチンIVを2時間かけて、ロイコボリンカルシウムIVを2時間かけて、フルオロウラシルIVを継続的に投与するという術後化学療法を受ける。 1日目と15日目は46時間。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 28 日ごとに最大 4 コース繰り返されます。
薬：トラメチニブ
トラメチニブは、月曜日から金曜日までの 5 日間の導入期間、毎日 -14 日目から -10 日目に開始し、同時に放射線療法の期間中 (約 1 日目から 38 日目) に経口投与されます。 0.5mg、1.0mg、2mg。 2 mg の用量レベルが 6 人中 2 人の患者で DLT (用量制限毒性) を引き起こし、1 mg の用量レベルが許容できる場合、1.5 mg の用量コホートが使用されます。
他の名前：
  • GSK1120212
薬：フルオロウラシル
1 日目から 38 日目までの毎週月曜日から金曜日に、225 mg/m2/日の用量で 120 時間にわたる持続注入として投与されます。
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • 5-フルラシル
放射線：放射線治療
放射線療法は、（およそ）1～33 日目（週 5 日、月曜から金曜まで 25 分割）に、原発腫瘍に対して 3 視野または 4 視野の 3D コンフォーマル プランを使用して骨盤に照射されます。組織、およびリスクのあるリンパ節ステーション（直腸周囲、仙骨前、内腸骨、外腸骨の有無にかかわらず）に、1.8 Gy の分割で合計 45 Gy の線量を照射する。 ブースト放射線照射野は、(およそ) 36 日から 38 日の間に行われます。 追加免疫は、仙骨前腔を含む 2 ～ 2.5 cm の余白で原発性直腸腫瘍と関与するリンパ節を包含します。 ブースト線量は、50.4 Gy の合計線量に対して 1.8 Gy 分割で 5.4 Gy になります。
他の名前：
  • 照射
  • 放射線治療
  • 治療、放射線

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
時間枠
直腸癌患者で 5FU および放射線療法と組み合わせて使用​​されるトラメチニブの最大耐用量を特定します。
時間枠：最長9週間
最長9週間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NCI CTCAE バージョン 4 に従って評価された用量制限毒性の頻度
時間枠：最長9週間
観察された有害事象およびそれらのグレードと各用量レベルの属性、およびレジメンの忍容性を反映するパターンは、グラフ分析と説明的な要約によって要約されます。
最長9週間
局所故障率
時間枠：試験への登録時から、最初に記録された局所障害の日付まで、最大 5 年間評価
Kaplan と Meier の方法を使用してグラフ化および定量的に説明します。
試験への登録時から、最初に記録された局所障害の日付まで、最大 5 年間評価
無増悪生存
時間枠：研究登録時から最初に文書化された病気の進行日まで、最大5年間評価
Kaplan と Meier の方法を使用してグラフ化および定量的に説明します。
研究登録時から最初に文書化された病気の進行日まで、最大5年間評価
全生存
時間枠：研究登録時から死亡時まで、最長5年間評価
Kaplan と Meier の方法を使用してグラフ化および定量的に説明します。
研究登録時から死亡時まで、最長5年間評価
AJCC/International Union Against Cancer (UICC) の腫瘍、リンパ節、転移 (TNM) 病期分類によって分類される切除標本の腫瘍の範囲として定義される病理学的奏効率
時間枠：5年まで
この尺度が二項分布であると仮定すると、割合が推定され、対応する 95% 二項信頼区間が生成されます。
5年まで
括約筋温存手術を受ける患者の頻度
時間枠：5年まで
この尺度が二項分布であると仮定すると、割合が推定され、対応する 95% 二項信頼区間が生成されます。
5年まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

協力者

Novartis Pharmaceuticals
National Comprehensive Cancer Network

捜査官

  • 主任研究者：Sameek Roychowdhury, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2012年11月26日

一次修了 (実際)

2021年9月29日

研究の完了 (実際)

2021年9月29日

試験登録日

最初に提出

2012年11月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年11月30日

最初の投稿 (推定)

2012年12月4日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年9月18日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年9月14日

最終確認日

2023年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • OSU-12054
  • NCI-2012-02158 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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