Trametinib, fluorouracil og strålebehandling før operation til behandling af patienter med trin II-III endetarmskræft

Inklusionskriterier:

• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) =< grad 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for tilmelding
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min eller 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter den første indgivelse af undersøgelsesbehandling og rådgivet om prævention/afholdenhed, mens de modtager undersøgelsesbehandlingen; urin humant choriongonadotropin (HCG) er en acceptabel graviditetsvurdering
• En histologisk bekræftet endetarmskræft med målbar eller evaluerbar sygdom ved billeddannelse eller endoskopi
• Stage II eller III sygdom af American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. udgave

• Specifikke tumorgenetiske berettigelseskriterier omfatter:

  • Tilstedeværelse af KRAS-genmutation (ved kodon 12, 13 eller 61) for patienter på ekspansionskohorte.
  • Tilstedeværelse af V600E BRAF-genmutation, eller
  • Tilstedeværelse af en NRAS-mutation ved kodon 12, 13 eller 61

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet; undtagelse: forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne efter efterforskerens mening
• Forudgående kemoterapibehandling medmindre > 5 år siden
• Tidligere behandling med en selektiv inhibitor af v-raf-1 murin leukæmi viral onkogen homolog 1 (RAF) eller mitogen-aktiveret proteinkinase kinase 1 (MEK)
• Forudgående strålebehandling til mave eller bækken
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)
• Nuværende brug af en forbudt medicin

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR):

  • Anamnese med RVO eller CSR, eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

    • Beviser for optisk cupping
    • Bevis på synsfeltdefekter
    • Intraokulært tryk > 21 mm Hg
• Kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion, som vil være tilladt)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Bazett-korrektion QT (QTcB) >= 480 msek
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; undtagelse: forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før tilmelding er kvalificerede
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før indskrivning
  • Anamnese eller bevis på nuværende >= kongestivt hjertesvigt klasse II som defineret af New York Heart Association (NYHA)
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanente pacemakere
  • Hjertemetastaser
• Graviditet eller amning: Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; ingen amning, mens patienten er under undersøgelse