Trametinib, fluorouracil og strålebehandling før kirurgi ved behandling av pasienter med stadium II-III rektalkreft

Inklusjonskriterier:

• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.0) =< grad 1 (unntatt alopecia) ved registreringstidspunktet
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min eller 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min
• Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Forventet levealder på minst 3 måneder etter etterforskerens oppfatning
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager etter den første administrasjonen av studiebehandlingen, og veiledes om prevensjon/avholdenhet mens de får studiebehandlingen; urin humant koriongonadotropin (HCG) er en akseptabel graviditetsvurdering
• En histologisk bekreftet endetarmskreft med målbar eller evaluerbar sykdom på avbildning eller endoskopi
• Stage II eller III sykdom av American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. utgave

• Spesifikke tumorgenetiske kvalifikasjonskriterier inkluderer:

  • Tilstedeværelse av KRAS-genmutasjon (ved kodon 12, 13 eller 61) for pasienter på ekspansjonskohort.
  • Tilstedeværelse av V600E BRAF-genmutasjon, eller
  • Tilstedeværelse av en NRAS-mutasjon ved kodon 12, 13 eller 61

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet; unntak: personer som har vært sykdomsfrie i 5 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene, etter etterforskerens mening
• Tidligere cellegiftbehandling med mindre > 5 år siden
• Tidligere behandling med en selektiv hemmer av v-raf-1 murin leukemi viral onkogen homolog 1 (RAF) eller mitogenaktivert proteinkinase kinase 1 (MEK)
• Tidligere strålebehandling til magen eller bekkenet
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO)
• Nåværende bruk av forbudt medisin

• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR):

  • Historie om RVO eller CSR, eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

  • Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

    • Bevis på optisk platekopping
    • Bevis på synsfeltdefekter
    • Intraokulært trykk > 21 mm Hg
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller ryddet HBV- og HCV-infeksjon som vil være tillatt)

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Bazett-korreksjon QT (QTcB) >= 480 msek
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; unntak: personer med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før innmelding er kvalifisert
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før påmelding
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA)
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Hjertemetastaser
• Graviditet eller amming: kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; ingen amming mens pasienten er på studie