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Trametinib, fluorouracile e radioterapia prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma del retto in stadio II-III

14 settembre 2023 aggiornato da: Sameek Roychowdhury, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Uno studio di fase I dell'inibitore di MEK Trametinib in combinazione con chemioradioterapia neoadiuvante con 5-fluorouracile nel trattamento dei tumori del retto KRAS, BRAF e NRAS-MUTANT

Questo studio di fase I studia gli effetti collaterali e la migliore dose di trametinib quando somministrato insieme a fluorouracile e radioterapia prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma del retto in stadio II-III. Trametinib può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. I farmaci usati nella chemioterapia, come il fluorouracile, agiscono in diversi modi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi. La radioterapia utilizza raggi X ad alta energia per uccidere le cellule tumorali. Somministrare trametinib insieme a fluorouracile e radioterapia prima dell'intervento chirurgico può ridurre le dimensioni del tumore e ridurre la quantità di tessuto normale che deve essere rimosso

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Identificare la dose massima tollerata e la dose raccomandata di fase II di trametinib da utilizzare in combinazione con 5FU (fluorouracile) e radiazioni in pazienti con tumori del retto.

II. Per determinare una dose raccomandata di fase II di trametinib da utilizzare con chemioradioterapia 5FU in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Valutazione della tollerabilità e sicurezza della combinazione di trametinib e chemioradioterapia con 5-FU nel carcinoma del retto localmente avanzato.

II. Valutazione della risposta patologica post-terapia.

III. Valutazione del tasso di controllo locale, sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale.

IV. Analisi dei biomarcatori - mutazioni totali in v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1(BRAF) e neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog (NRAS), così come RAS/proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi (PI3K)/v-akt murino timoma virale oncogene omologo 1 (AKT) percorsi di segnalazione potenzialmente correlati con beneficio clinico.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di trametinib.

I pazienti ricevono trametinib per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni da -14 a -10 e 1-38 e fluorouracile per via endovenosa (IV) continuamente 5 giorni alla settimana dai giorni 1-38. I pazienti si sottopongono anche a radioterapia 5 giorni a settimana nei giorni 1-33. I pazienti vengono quindi sottoposti a intervento chirurgico 6-10 settimane dopo.

I pazienti che ottengono margini chirurgici negativi dopo la resezione completa del tumore ricevono chemioterapia postoperatoria comprendente leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in modo continuo per 46 ore nei giorni 1 e 15 O oxaliplatino IV per 2 ore, leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in modo continuo per 46 ore nei giorni 1 e 15. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per 2 anni e successivamente ogni anno per 3 anni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

19

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
        • Siteman Cancer Center at Washington University
    • New York
      • Buffalo, New York, Stati Uniti, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
        • Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37235
        • Vanderbilt University

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 4.0) = < grado 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
  • Emoglobina >= 9 g/dL
  • Piastrine >= 100 x 10^9/L
  • Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
  • Albumina >= 2,5 g/dL
  • Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Creatinina =< 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA)
  • Aspettativa di vita di almeno 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
  • In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
  • Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
  • Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e ricevere consulenza contraccettiva/astinenza durante il trattamento in studio; la gonadotropina corionica umana (HCG) nelle urine è una valutazione di gravidanza accettabile
  • Un cancro del retto istologicamente confermato con malattia misurabile o valutabile all'imaging o all'endoscopia
  • Malattia di stadio II o III dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7a edizione

  • I criteri specifici di ammissibilità genetica del tumore includono:

    • Presenza di mutazione del gene KRAS (al codone 12, 13 o 61) per i pazienti nella coorte di espansione.
    • Presenza di mutazione del gene V600E BRAF, o
    • Presenza di una mutazione NRAS al codone 12, 13 o 61

Criteri di esclusione:

  • Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
  • Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, a parere dello Sperimentatore
  • Precedente trattamento chemioterapico a meno che non sia > 5 anni fa
  • Precedente trattamento con un inibitore selettivo di v-raf-1 murine leucemia viral oncogene homolog 1 (RAF) o protein chinasi chinasi 1 attivata dal mitogeno (MEK)
  • Precedente radioterapia all'addome o al bacino
  • Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
  • Uso corrente di un farmaco proibito

  • Storia o evidenza attuale / rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR):

    • Storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR (es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)

    • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:

      • Evidenza di coppettazione del disco ottico
      • Evidenza di difetti del campo visivo
      • Pressione intraoculare > 21 mm Hg
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV cronica o eliminata che sarà consentita)

  • Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

    • Correzione di Bazett QT (QTcB) >= 480 msec
    • Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata da > 30 giorni prima dell'arruolamento
    • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'arruolamento
    • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
    • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
    • Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti
    • Metastasi cardiache
  • Gravidanza o allattamento: le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; nessun allattamento al seno mentre il paziente è in studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (trametinib, fluorouracile, radioterapia, chirurgia)

I pazienti ricevono trametinib PO (per via orale) QD (giornaliero) nei giorni da -14 a -10 e da 1 a 38 e fluorouracile IV in modo continuo 5 giorni a settimana dai giorni 1-38. I pazienti vengono sottoposti anche a radioterapia 5 giorni a settimana nei giorni 1-33. I pazienti vengono quindi sottoposti a intervento chirurgico 6-10 settimane dopo.

I pazienti che ottengono margini chirurgici negativi dopo la resezione completa del tumore ricevono chemioterapia postoperatoria comprendente leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in modo continuo per 46 ore nei giorni 1 e 15 OPPURE oxaliplatino IV per 2 ore, leucovorin calcio IV per 2 ore e fluorouracile IV in modo continuo per 46 ore nei giorni 1 e 15. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Droga: trametinib
Trametinib verrà somministrato per via orale per un periodo di 5 giorni tutti i giorni dal lunedì al venerdì a partire dal giorno -14 fino al giorno -10 e contemporaneamente per la durata della radioterapia (approssimativamente giorni 1-38). La dose di Trametinib verrà aumentata: 0,5 mg, 1,0 mg, 2 mg. Se il livello di dose di 2 mg causa DLT (tossicità dose-limitante) in 2 pazienti su 6 e il livello di dose di 1 mg era accettabile, verrà utilizzata una coorte di dose di 1,5 mg.
Altri nomi:
  • GSK1120212
Droga: fluorouracile
Verrà somministrato come infusione continua per 120 ore alla dose di 225 mg/m2/giorno dal lunedì al venerdì di ogni settimana a partire dal giorno 1-38.
Altri nomi:
  • 5-FU
  • 5-fluorouracile
  • 5-Fluracile
Radiazione: radioterapia
La radioterapia verrà erogata al bacino durante (approssimativamente) i giorni 1-33 (cinque giorni alla settimana, dal lunedì al venerdì per 25 frazioni) utilizzando un piano conforme 3-D a 3 o 4 campi al tumore primario, che circonda il morbido tessuti e stazioni linfonodali a rischio (peri-rettali, presacrali, iliache interne, con o senza iliache esterne) per una dose totale di 45 Gy in frazioni giornaliere di 1,8 Gy. Un campo di radiazione boost verrà consegnato durante (circa) i giorni 36-38. Il boost comprenderà il tumore rettale primario e i linfonodi coinvolti con un margine di 2-2,5 cm, che dovrebbe includere lo spazio presacrale. La dose boost sarà di 5,4 Gy in frazioni di 1,8 Gy per una dose totale di 50,4 Gy.
Altri nomi:
  • irradiazione
  • radioterapia
  • terapia, radiazioni

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Identificare la dose massima tollerata di Trametinib da utilizzare in combinazione con 5FU e radiazioni nei pazienti con tumori del retto.
Lasso di tempo: fino a 9 settimane
fino a 9 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Frequenza delle tossicità dose-limitanti, valutata secondo NCI CTCAE versione 4
Lasso di tempo: fino a 9 settimane
Gli eventi avversi osservati e il loro grado e attribuzione per ciascun livello di dose e modelli che riflettono la tollerabilità del regime saranno riassunti attraverso analisi grafiche e riepiloghi descrittivi.
fino a 9 settimane
Tasso di guasto locale
Lasso di tempo: Dal momento dell'iscrizione allo studio fino alla prima data documentata di fallimento locale, valutato fino a 5 anni
Sarà descritto graficamente e quantitativamente utilizzando i metodi di Kaplan e Meier.
Dal momento dell'iscrizione allo studio fino alla prima data documentata di fallimento locale, valutato fino a 5 anni
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Dal momento dell'iscrizione allo studio fino alla prima data documentata di progressione della malattia, valutata fino a 5 anni
Sarà descritto graficamente e quantitativamente utilizzando i metodi di Kaplan e Meier.
Dal momento dell'iscrizione allo studio fino alla prima data documentata di progressione della malattia, valutata fino a 5 anni
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Dal momento dell'iscrizione allo studio fino al momento della morte, valutato fino a 5 anni
Sarà descritto graficamente e quantitativamente utilizzando i metodi di Kaplan e Meier.
Dal momento dell'iscrizione allo studio fino al momento della morte, valutato fino a 5 anni
Tasso di risposta patologica, definito come estensione del tumore nel campione resecato classificato per stadiazione di tumore, linfonodo, metastasi (TNM) dell'AJCC/International Union Against Cancer (UICC)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Supponendo che questa misura sia distribuita binomialmente, la proporzione sarà stimata e verranno generati i corrispondenti intervalli di confidenza binomiale al 95%.
Fino a 5 anni
Frequenza dei pazienti sottoposti a chirurgia conservativa dello sfintere
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Supponendo che questa misura sia distribuita binomialmente, la proporzione sarà stimata e verranno generati i corrispondenti intervalli di confidenza binomiale al 95%.
Fino a 5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Collaboratori

Novartis Pharmaceuticals
National Comprehensive Cancer Network

Investigatori

  • Investigatore principale: Sameek Roychowdhury, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

26 novembre 2012

Completamento primario (Effettivo)

29 settembre 2021

Completamento dello studio (Effettivo)

29 settembre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 novembre 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

30 novembre 2012

Primo Inserito (Stimato)

4 dicembre 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

18 settembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 settembre 2023

Ultimo verificato

1 settembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • OSU-12054
  • NCI-2012-02158 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Cancro del retto in stadio IIA

Prove cliniche su trametinib

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