Trametinib, fluorouracil en bestralingstherapie vóór een operatie bij de behandeling van patiënten met stadium II-III rectumkanker

Inclusiecriteria:

• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.0) =< graad 1 (behalve alopecia) zijn op het moment van inschrijving
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 ULN of berekende creatinineklaring >= 50 ml/min of 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA)
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden volgens onderzoeker
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 14 dagen na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling, en advies krijgen over anticonceptie/abstinentie terwijl ze de onderzoeksbehandeling krijgen; urine humaan choriongonadotrofine (HCG) is een aanvaardbare zwangerschapsbeoordeling
• Een histologisch bevestigde endeldarmkanker met meetbare of evalueerbare ziekte op beeldvorming of endoscopie
• Stadium II of III ziekte door de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e editie

• Specifieke criteria om in aanmerking te komen voor tumorgenetica zijn onder meer:

  • Aanwezigheid van KRAS-genmutatie (op codon 12, 13 of 61) voor patiënten in een expansiecohort.
  • Aanwezigheid van V600E BRAF-genmutatie, of
  • Aanwezigheid van een NRAS-mutatie op codon 12, 13 of 61

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit; uitzondering: proefpersonen die 5 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische stoornis (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren, naar de mening van de onderzoeker
• Voorafgaande chemotherapie tenzij > 5 jaar geleden
• Voorafgaande behandeling met een selectieve remmer van v-raf-1 murine leukemie viraal oncogeen homoloog 1 (RAF) of door mitogeen geactiveerd proteïnekinasekinase 1 (MEK)
• Voorafgaande radiotherapie aan de buik of het bekken
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn

• Voorgeschiedenis of actueel bewijs / risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR):

  • Geschiedenis van RVO of CSR, of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)

  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

    • Bewijs van cupping van de optische schijf
    • Bewijs van gezichtsvelddefecten
    • Intraoculaire druk > 21 mm Hg
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie die is toegestaan)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Bazett correctie QT (QTcB) >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; uitzondering: proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan inschrijving komen in aanmerking
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers
  • Hartmetastasen
• Zwangerschap of borstvoeding: vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; geen borstvoeding terwijl de patiënt op studie is