Trametinib, fluorouracil och strålbehandling före operation vid behandling av patienter med stadium II-III rektalcancer

Inklusionskriterier:

• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) =< grad 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för inskrivningen
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN eller beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min eller 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)
• Förväntad livslängd på minst 3 månader enligt utredarens uppfattning
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Patienten har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter den första administreringen av studiebehandlingen och rådgivna om preventivmedel/abstinens medan de får studiebehandlingen; urin humant koriongonadotropin (HCG) är en acceptabel graviditetsbedömning
• En histologiskt bekräftad ändtarmscancer med mätbar eller evaluerbar sjukdom vid bildbehandling eller endoskopi
• Stage II eller III sjukdom av American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7:e upplagan

• Specifika tumörgenetiska behörighetskriterier inkluderar:

  • Närvaro av KRAS-genmutation (vid kodon 12, 13 eller 61) för patienter på expansionskohort.
  • Närvaro av V600E BRAF-genmutation, eller
  • Närvaro av en NRAS-mutation vid kodon 12, 13 eller 61

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet; undantag: försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 5 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigade
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna, enligt utredarens uppfattning
• Tidigare kemoterapibehandling om inte > 5 år sedan
• Tidigare behandling med en selektiv hämmare av v-raf-1 murin leukemi viral onkogen homolog 1 (RAF) eller mitogenaktiverat proteinkinaskinas 1 (MEK)
• Tidigare strålbehandling mot buken eller bäckenet
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel

• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR):

  • Historik av RVO eller CSR, eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom:

    • Bevis för koppning av optisk skiva
    • Bevis på synfältsdefekter
    • Intraokulärt tryck > 21 mm Hg
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (med undantag för kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion som kommer att tillåtas)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Bazett-korrigering QT (QTcB) >= 480 msek
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier; undantag: försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före inskrivningen är berättigade
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), kranskärlsplastik eller stentning inom 6 månader före inskrivning
  • Historik eller bevis för nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Hjärtmetastaser
• Graviditet eller amning: kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; ingen amning medan patienten studerar