Trametinib, fluorouracile et radiothérapie avant la chirurgie dans le traitement des patients atteints d'un cancer rectal de stade II-III

Critère d'intégration:

• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (version 4.0) = < grade 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Créatinine =< 1,5 LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > = limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
• Espérance de vie d'au moins 3 mois selon l'avis de l'investigateur
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et être conseillées sur la contraception/l'abstinence pendant qu'elles reçoivent le traitement à l'étude ; la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) urinaire est une évaluation acceptable de la grossesse
• Un cancer du rectum histologiquement confirmé avec une maladie mesurable ou évaluable à l'imagerie ou à l'endoscopie
• Maladie de stade II ou III par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition

• Les critères spécifiques d'éligibilité génétique de la tumeur comprennent :

  • Présence d'une mutation du gène KRAS (au codon 12, 13 ou 61) pour les patients de la cohorte d'expansion.
  • Présence d'une mutation du gène V600E BRAF, ou
  • Présence d'une mutation NRAS au codon 12, 13 ou 61

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne ; exception : les sujets sans maladie depuis 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles
• Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autres conditions susceptibles d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude, de l'avis de l'investigateur
• Traitement de chimiothérapie antérieur, sauf s'il y a > 5 ans
• Traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de l'oncogène viral de la leucémie murine v-raf-1 homologue 1 (RAF) ou de la protéine kinase kinase 1 activée par un mitogène (MEK)
• Radiothérapie antérieure à l'abdomen ou au bassin
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit

• Antécédents ou preuves actuelles / risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) :

  • Antécédents d'OVR ou de CSR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à la CSR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)

  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, par exemple :

    • Preuve de ventouses du disque optique
    • Preuve de défauts du champ visuel
    • Pression intraoculaire > 21 mm Hg
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC qui seront autorisées)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Correction de Bazett QT (QTcB) >= 480 ms
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives ; exception : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant l'inscription sont éligibles
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois précédant l'inscription
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents
  • Métastases cardiaques
• Grossesse ou allaitement : les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; pas d'allaitement pendant que le patient est à l'étude