Trametinibe, Fluorouracil e Radioterapia Antes da Cirurgia no Tratamento de Pacientes com Câncer Retal Estágio II-III

Critério de inclusão:

• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) (versão 4.0) =< grau 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 LSN ou depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min ou depuração de creatinina em urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses na opinião do investigador
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e aconselhadas sobre contracepção/abstinência enquanto recebem o tratamento do estudo; A gonadotrofina coriônica humana (HCG) na urina é uma avaliação de gravidez aceitável
• Um câncer retal confirmado histologicamente com doença mensurável ou avaliável em imagem ou endoscopia
• Doença em estágio II ou III pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ª edição

• Os critérios específicos de elegibilidade genética do tumor incluem:

  • Presença de mutação do gene KRAS (no códon 12, 13 ou 61) para pacientes na coorte de expansão.
  • Presença de mutação do gene V600E BRAF, ou
  • Presença de uma mutação NRAS no códon 12, 13 ou 61

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade; exceção: indivíduos que estão livres de doença há 5 anos, ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis
• Qualquer distúrbio médico pré-existente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtendo consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo, na opinião do Investigador
• Tratamento quimioterápico anterior, a menos que > 5 anos atrás
• Tratamento prévio com um inibidor seletivo do homólogo 1 do oncogene viral da leucemia murina v-raf-1 (RAF) ou da proteína quinase 1 (MEK) ativada por mitógeno
• Radioterapia prévia no abdome ou na pelve
• Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO)
• Uso atual de um medicamento proibido

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR):

  • História de RVO ou CSR, ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (ex. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)

  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

    • Evidência de escavação do disco óptico
    • Evidência de defeitos de campo visual
    • Pressão intraocular > 21 mm Hg
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecções crônicas ou curadas por HBV e HCV que serão permitidas)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Correção de Bazett QT (QTcB) >= 480 ms
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; exceção: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da inscrição são elegíveis
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à inscrição
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes
  • Metástases cardíacas
• Gravidez ou amamentação: mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; não amamentar enquanto o paciente estiver em estudo