Траметиниб, фторурацил и лучевая терапия перед операцией при лечении пациентов с раком прямой кишки II-III стадии

Критерии включения:

• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.0) = < степени 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN)
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Креатинин = < 1,5 ВГН или расчетный клиренс креатинина > = 50 мл/мин или 24-часовой клиренс креатинина с мочой > = 50 мл/мин
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= нижняя граница нормы (НГН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA)
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по мнению следователя
• Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
• Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после первого введения исследуемого препарата и получить консультацию по контрацепции/воздержанию во время приема исследуемого препарата; хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в моче является приемлемым показателем беременности.
• Гистологически подтвержденный рак прямой кишки с измеримым или поддающимся оценке заболеванием при визуализации или эндоскопии.
• Заболевание стадии II или III по данным Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 7-е издание.

• Конкретные генетические критерии приемлемости опухоли включают:

  • Наличие мутации гена KRAS (в кодоне 12, 13 или 61) у пациентов в расширенной когорте.
  • Наличие мутации гена V600E BRAF или
  • Наличие мутации NRAS в кодоне 12, 13 или 61.

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования; исключение: субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или субъекты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе или успешно вылеченной карциномой in situ.
• Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования, по мнению исследователя.
• Предшествующее химиотерапевтическое лечение, за исключением случаев > 5 лет назад.
• Предшествующее лечение селективным ингибитором гомолога 1 вирусного онкогена v-raf-1 мышиного лейкоза (RAF) или митоген-активируемой протеинкиназы киназы 1 (MEK)
• Предшествующая лучевая терапия брюшной полости или таза
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на лекарственные средства, химически родственные исследуемому лекарственному средству, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду (ДМСО).
• Текущее использование запрещенного лекарства

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР):

  • ОВС или ЦСО в анамнезе или факторы, предрасполагающие к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)

  • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например:

    • Доказательства купирования диска зрительного нерва
    • Признаки дефектов поля зрения
    • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (за исключением хронических или элиминированных инфекций ВГВ и ВГС, которые будут разрешены)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Коррекция Базетта QT (QTcB) >= 480 мс
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий; исключение: субъекты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до регистрации имеют право
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами
  • Сердечные метастазы
• Беременность или кормление грудью: женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; не кормить грудью, пока пациент находится на исследовании