曲美替尼、氟尿嘧啶和术前放疗治疗 II-III 期直肠癌患者
MEK 抑制剂曲美替尼联合新辅助 5-氟尿嘧啶放化疗治疗 KRAS、BRAF 和 NRAS-MUTANT 直肠癌的 I 期试验
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定曲美替尼与 5FU（氟尿嘧啶）和放疗联合用于直肠癌患者的最大耐受剂量和推荐 II 期剂量。
二。 确定在局部晚期直肠癌患者中与 5FU 化放疗一起使用的曲美替尼的推荐 II 期剂量。
次要目标：
I. 曲美替尼联合 5-FU 放化疗治疗局部晚期直肠癌的耐受性和安全性评价。
二。治疗后病理反应的评估。
三、评估局部控制率、无病生存率和总生存率。
四、生物标志物分析——v-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS)、v-raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1 (BRAF) 和神经母细胞瘤 RAS 病毒 (v-ras) 致癌基因同源物 (NRAS) 的总突变，以及 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶 (PI3K)/v-akt 鼠胸腺瘤病毒癌基因同系物 1 (AKT) 通路信号通路可能与临床益处相关。
大纲：这是曲美替尼的剂量递增研究。
患者在第 -14 至 -10 天和第 1-38 天每天一次 (QD) 口服曲美替尼 (PO)，并从第 1-38 天每周连续 5 天静脉内 (IV) 氟尿嘧啶。 患者还在第 1-33 天接受每周 5 天的放射治疗。 然后患者在 6-10 周后接受手术。
完全切除肿瘤后达到阴性手术切缘的患者接受术后化疗，包括第 1 天和第 15 天亚叶酸钙 IV 超过 2 小时和氟尿嘧啶 IV 连续超过 46 小时或奥沙利铂 IV 超过 2 小时，亚叶酸钙 IV 超过 2 小时和氟尿嘧啶 IV 连续超过第 1 天和第 15 天 46 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 4 个疗程。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年，然后每年一次，持续 3 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Siteman Cancer Center at Washington University
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New York
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Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37235
- Vanderbilt University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 所有先前与治疗相关的毒性在入组时必须符合不良事件通用术语标准 (CTCAE)（4.0 版）=< 1 级（脱发除外）
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 血小板 >= 100 x 10^9/L
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
- 部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN
- 白蛋白 >= 2.5 克/分升
- 总胆红素 =< 1.5 x ULN
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
- 肌酐 =< 1.5 ULN 或计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min
- 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 正常值下限 (LLN)
- 研究者认为预期寿命至少为 3 个月
- 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
- 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
- 能够提供在参与研究和正在执行的任何相关程序之前获得的书面知情同意书
- 有生育能力的女性 (WOCBP) 必须在首次接受研究治疗后 14 天内进行阴性妊娠试验，并在接受研究治疗时接受避孕/禁欲咨询；尿液人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 是可接受的妊娠评估
- 经组织学证实的直肠癌，在影像学或内窥镜检查中具有可测量或可评估的疾病
- 美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 7 版的 II 期或 III 期疾病
具体的肿瘤遗传资格标准包括：
- 扩展队列中的患者存在 KRAS 基因突变（密码子 12、13 或 61）。
- 存在 V600E BRAF 基因突变，或
- 在密码子 12、13 或 61 处存在 NRAS 突变
排除标准：
- 另一种恶性肿瘤病史；例外：已经 5 年无病的受试者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌病史的受试者符合条件
- 研究者认为任何严重和/或不稳定的预先存在的医学疾病（除了上述恶性肿瘤除外）、精神疾病或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况
- 先前的化疗治疗，除非 > 5 年前
- 先前使用 v-raf-1 小鼠白血病病毒癌基因同系物 1 (RAF) 或丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 (MEK) 的选择性抑制剂治疗
- 先前对腹部或骨盆进行放射治疗
- 对与研究药物、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性
- 目前正在使用违禁药物
视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的历史或当前证据/风险：
- RVO 或 CSR 的病史，或 RVO 或 CSR 的诱发因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）
通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如：
- 视盘杯突的证据
- 视野缺陷的证据
- 眼内压 > 21 毫米汞柱
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（允许慢性或清除的 HBV 和 HCV 感染除外）
心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：
- Bazett 校正 QT (QTcB) >= 480 毫秒
- 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；例外：入组前 30 天以上心房颤动受控的受试者符合条件
- 入组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史
- 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
- 装有心内除颤器或永久起搏器的患者
- 心脏转移
- 怀孕或哺乳：有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；患者在研究期间没有母乳喂养
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（曲美替尼、氟尿嘧啶、放射、手术）
患者在第-14天至第-10天和第1-38天接受曲美替尼PO（口服）QD（每日），并从第1-38天每周连续5天接受氟尿嘧啶静脉注射。 患者还在第 1-33 天接受每周 5 天的放射治疗。 患者随后在 6-10 周后接受手术。 肿瘤完全切除后手术切缘呈阴性的患者接受术后化疗，包括在第 1 天和第 15 天静脉注射亚叶酸钙 2 小时以上和氟尿嘧啶连续静脉注射 46 小时以上，或奥沙利铂静脉注射 2 小时以上、亚叶酸钙静脉注射 2 小时以上和氟尿嘧啶连续静脉注射 46 小时以上。第 1 天和第 15 天为 46 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次治疗，最多 4 个疗程。 |
从第-14 天到第-10 天开始，每周一至周五每天口服Trametinib 5 天导入期，同时在放射治疗期间（大约第1-38 天）。Trametinib 的剂量将增加： 0.5 毫克、1.0 毫克、2 毫克。
如果 2 mg 剂量水平导致 6 名患者中有 2 名出现 DLT（剂量限制性毒性）并且 1mg 剂量水平是可接受的，则将使用 1.5 mg 剂量组。
其他名称：
从第 1-38 天开始，每周的周一至周五将以 225 mg/m2/天的剂量连续输注超过 120 小时。
其他名称：
将在（大约）第 1-33 天（每周 5 天，周一至周五进行 25 次分次）期间对骨盆进行放射治疗，使用 3 场或 4 场 3-D 适形计划对原发性肿瘤，周围软组织和有风险的淋巴结站（直肠周围、骶前、髂内、有或无髂外）总剂量为 45 Gy，每天 1.8 Gy。
将在（大约）第 36-38 天期间提供增强辐射场。
加强将包括原发性直肠肿瘤和受累淋巴结，边缘为 2-2.5 厘米，其中应包括骶前间隙。
加强剂量为 5.4 Gy，每次 1.8 Gy，总剂量为 50.4 Gy。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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确定 Trametinib 与 5FU 和放疗联合用于直肠癌患者的最大耐受剂量。
大体时间：长达 9 周
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长达 9 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 NCI CTCAE 第 4 版评估的剂量限制性毒性频率
大体时间：长达 9 周
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观察到的不良事件及其等级和每个剂量水平的归因，以及反映方案耐受性的模式将通过图形分析和描述性总结进行总结。
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长达 9 周
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局部故障率
大体时间：从研究入组时间到首次记录的局部失败日期，评估长达 5 年
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将使用 Kaplan 和 Meier 的方法以图形和定量方式进行描述。
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从研究入组时间到首次记录的局部失败日期，评估长达 5 年
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无进展生存期
大体时间：从研究入组时间到疾病进展的第一个记录日期，评估长达 5 年
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将使用 Kaplan 和 Meier 的方法以图形和定量方式进行描述。
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从研究入组时间到疾病进展的第一个记录日期，评估长达 5 年
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总生存期
大体时间：从研究入学时间到死亡时间，评估长达 5 年
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将使用 Kaplan 和 Meier 的方法以图形和定量方式进行描述。
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从研究入学时间到死亡时间，评估长达 5 年
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病理反应率，定义为根据 AJCC/国际抗癌联盟 (UICC) 的肿瘤、淋巴结、转移 (TNM) 分期分类的切除标本中的肿瘤范围
大体时间：长达 5 年
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假设该度量服从二项式分布，将估计该比例并生成相应的 95% 二项式置信区间。
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长达 5 年
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接受括约肌保留手术的患者频率
大体时间：长达 5 年
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假设该度量服从二项式分布，将估计该比例并生成相应的 95% 二项式置信区间。
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长达 5 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sameek Roychowdhury, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- OSU-12054
- NCI-2012-02158 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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