Trametinib, fluorouracilo y radioterapia antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de recto en estadio II-III

Criterios de inclusión:

• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.0) = < grado 1 (excepto alopecia) en el momento de la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 x límite superior de normalidad (LSN)
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA)
• Esperanza de vida de al menos 3 meses en opinión del investigador
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y deben recibir asesoramiento sobre anticoncepción/abstinencia mientras reciben el tratamiento del estudio; La gonadotropina coriónica humana (HCG) en orina es una evaluación aceptable del embarazo
• Un cáncer de recto histológicamente confirmado con enfermedad medible o evaluable en imágenes o endoscopia
• Enfermedad en estadio II o III por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) 7.ª edición

• Los criterios específicos de elegibilidad genética del tumor incluyen:

  • Presencia de mutación del gen KRAS (en el codón 12, 13 o 61) para pacientes en la cohorte de expansión.
  • Presencia de mutación del gen BRAF V600E, o
  • Presencia de una mutación NRAS en el codón 12, 13 o 61

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra malignidad; excepción: los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
• Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.
• Tratamiento previo de quimioterapia a menos que hace > 5 años
• Tratamiento previo con un inhibidor selectivo del homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina v-raf-1 (RAF) o proteína cinasa cinasa 1 activada por mitógeno (MEK)
• Radioterapia previa en el abdomen o la pelvis
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO)
• Uso actual de un medicamento prohibido

• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR):

  • Antecedentes de OVR o CSR, o factores predisponentes a OVR o CSR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)

  • Patología retiniana visible evaluada por examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

    • Evidencia de ventosas del disco óptico
    • Evidencia de defectos del campo visual
    • Presión intraocular > 21 mm Hg
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC, que se permitirá)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Corrección de Bazett QT (QTcB) >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; excepción: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la inscripción son elegibles
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes
  • metástasis cardiacas
• Embarazo o lactancia: las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; no amamantar mientras el paciente está en estudio