Trametinib, Fluorouracil und Strahlentherapie vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II-III

Einschlusskriterien:

• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.0) = < Grad 1 (außer Alopezie) sein
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gating-Akquisitionsscan (MUGA)
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben und während der Einnahme des Studienmedikaments über Verhütung/Abstinenz beraten werden; Humanes Choriongonadotropin (HCG) im Urin ist eine akzeptable Schwangerschaftsbeurteilung
• Ein histologisch bestätigter Rektumkrebs mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung bei Bildgebung oder Endoskopie
• Krankheit im Stadium II oder III des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe

• Zu den spezifischen tumorgenetischen Eignungskriterien gehören:

  • Vorhandensein einer KRAS-Genmutation (bei Codon 12, 13 oder 61) bei Patienten in der Expansionskohorte.
  • Vorhandensein einer V600E BRAF-Genmutation oder
  • Vorhandensein einer NRAS-Mutation bei Codon 12, 13 oder 61

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität; Ausnahme: Probanden, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt
• Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (abgesehen von der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren nach Meinung des Prüfarztes
• Vorherige Chemotherapiebehandlung, es sei denn, sie liegt > 5 Jahre zurück
• Vorherige Behandlung mit einem selektiven Inhibitor von v-raf-1 murine leukemia viral oncogen homolog 1 (RAF) oder mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MEK)
• Vorherige Strahlentherapie des Abdomens oder Beckens
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Medikamente, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments

• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise / Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR):

  • Vorgeschichte von RVO oder CSR oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)

  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.:

    • Nachweis einer Papille-Schröpfen
    • Nachweis von Gesichtsfelddefekten
    • Augeninnendruck > 21 mmHg
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist)

• Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Bazett-Korrektur QT (QTcB) >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Einschreibung sind teilnahmeberechtigt
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA)
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern
  • Herzmetastasen
• Schwangerschaft oder Stillzeit: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; kein Stillen, während die Patientin in der Studie ist