小児患者におけるデフェリプロンの薬物動態研究 (DEEP-1)
輸血依存性ヘモグロビン症の影響を受けた生後 1 か月から 6 歳未満の患者におけるデフェリプロンの薬物動態を評価するための多施設、経口単回投与の実験的およびモデリング研究。
調査の概要
詳細な説明
デフェリプロン (DFP) は、生後 1 か月から 6 歳未満の子供の治療法として調査されました。 この研究は、多施設無作為化、単一盲検、および単回投与 PK 研究でした。 患者は、3 つの異なる用量レベルが使用された層別化スキームに従って無作為化されました。
目的: この研究の主な目的は、生後 1 か月から 6 歳未満の小児患者における DFP の薬物動態を評価することでした。
この研究の二次的な目的は次のとおりです。
- 成人と同等のデフェリプロン曝露をもたらす用量レベルを特定し、生後 1 か月から 6 歳未満の小児における用量の根拠を定義すること。
- 生後1か月から6歳未満の小児における単回投与後のデフェリプロンの安全性と忍容性を評価すること。
- 人口統計学的共変量が DFP の性質に及ぼす影響を評価し、人口全体のクリアランス分布を推定します。
エンドポイント: 研究の主要なエンドポイントは薬物動態であり、以下が含まれます。
- 主要な PK パラメータ: CL/F、Vd/F、Ka
- 二次 PK パラメータ: AUC、Cmax、Tmax、Css、および Cmin。
副次評価項目は、臨床的安全性と忍容性の評価でした。
方法: 23 人の患者が登録され、そのうち 18 人 (男性 9 人、女性 9 人) が研究を完了しました。 患者は3つの用量レベルで投与されました（6人の患者/各用量）：
用量レベル 1: 8.3 mg/kg を単回投与 (8 時間ごと) として 1 日総用量 25 mg/kg 用量レベル 2: 16.7 mg/kg を単回用量 (8 時間ごと) として 1 日総用量 50 mg/kg 用量レベル 3: 33.3 mg/kg を単回投与 (8 時間ごと)、1 日総用量 100 mg/kg
PK 分析用の血液サンプルは、投与群に応じて異なる 6 つのサンプリング時間間隔で採取されました。 10 ～ 20 分の範囲。 40〜55分の範囲で; 1.05 ～ 1.15 の範囲で h; 1.25 ～ 5.30 の範囲 h; 最初の投与後 6 ～ 8 時間の範囲。 デフェリプロンの濃度は、検証済みの HPLC メソッドによって決定されました。 集団 PK モデル アプローチが適用され、NONMEM バージョン 7.2.0 の非線形混合効果モデリングを使用して、デフェリプロン濃度の経時変化が分析されました。 モデルの構築には、関連する人口統計学的共変量 (すなわち、体重、年齢、身長) がデフェリプロンの傾向に及ぼす影響の評価が含まれていました。
この研究で小児集団用に開発された薬物動態モデルを、55 人の成人被験者用に以前に開発されたモデルと組み合わせて使用して、6 歳未満の小児および標準的なサラセミア成人集団全体の薬物曝露を評価するためにシミュレーションが実行されました。
有害事象、バイタルサイン、および臨床検査データ（血液学、生化学およびウイルス学）を要約するために、記述統計が使用されました。
結果: 一次吸収を伴う 1 コンパートメント モデルが、デフェリプロンの性質を最もよく表していることがわかりました。 3 つの用量レベルの選択により、用量範囲全体の薬物動態の直線性を評価できます。 ｐｏｐ－ＰＫモデルによって推定された処分パラメータには、ＣＬ／Ｆ、Ｖ／Ｆが含まれた。 最終的なモデル パラメータ推定値に加えて、二次薬物動態パラメータは、個々の予測濃度対時間プロファイルに基づいて導き出され、用量レベルごとに要約されました。
体重は、調査中の母集団における個人差の優れた予測因子であることがわかりました。
薬物の既知の安全性プロファイルから予想されるように、DEEP-1 PK 試験中に重大な有害事象は観察されませんでした。
実施されたシミュレーション分析に基づいて、75 および 100 mg/kg/日の両方で現在の投薬レジメンを受けた場合、AUC および Css に関して成人と子供で同様の曝露が達成されます。成人人口と比較して。 ただし、曝露は Cmax ではなく、臨床反応に関連するパラメーターです。 実際、シミュレーションは、25 mg/kg t.i.d の投与レジメンが (75 mg/kg/日) は、生後 1 か月から 6 歳未満の子供に推奨され、1 日 33.3 mg/kg までの用量設定が可能です。 (100 mg/kg/日)、必要に応じて。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bari、イタリア、70124
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale
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Napoli、イタリア、80131
- Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli
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Padova、イタリア、35127
- Azienda Ospedaliera Di Padova
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Palermo、イタリア、90146
- Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello
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Sassari、イタリア、07100
- Clinica Pediatrica Universita' - Asl 1
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Cairo、エジプト
- Cairo Univesity Paediatric Hospital
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Nicosia、キプロス
- Department of Medical and Public health Services of the Ministry of Health
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -少なくとも150 ml / kg /年（約12回の輸血に相当）の赤血球を受け取り、DFO、DFX、DFPによる現在の治療を受けている慢性輸血プログラムの患者。生後1ヶ月以上6歳未満。また
- -150ml/kg以上の充填赤血球（約12回の輸血に相当）を受け取り、フェリチンレベルが800ng/mLを超え、生後1か月から6歳未満のキレート治療を受けていない患者;また
- -輸血基準（約12回の輸血に相当する150 ml / kg /年）を満たし、DFOに対する不耐性または禁忌を知っている患者
また、次の基準がすべて当てはまる場合:
- -サラセミアや鎌状赤血球症を含むがこれらに限定されない慢性輸血療法を必要とする遺伝性ヘモグロビン症に罹患している患者
- -国内法に従って、患者に代わって法定後見人から得られた書面によるインフォームドコンセント。 彼/彼女の能力に応じて、患者のインフォームドコンセントが収集されます
除外基準:
- -試験治療に対する既知の不耐性または禁忌のある患者
- Hb 値が 8g/dl 未満の患者 (値が正常に戻るまで入力が遅れる場合があります)
- -血小板数が100.000 / mm3未満または好中球の絶対数が1.500 / mm3未満の患者（値が正常に戻るまでエントリーが遅れる場合があります）
- -異常な肝機能の証拠がある患者（登録前の6か月間のALTレベルが正常上限の5倍を超える;値が正常に戻るまでエントリーが遅れる場合があります）
- 輸血ヘモジデリン症以外の原因による鉄過剰
- 最近の MRI データが利用可能な場合、心不全または重度の不整脈の発生として定義される、または 10 ミリ秒未満の心 T2* によって示される、鉄過剰に続発する重度の心機能障害、
- -スクリーニング時の血清クレアチニン値が正常上限を超えている患者。値が正常に戻るまで、入力が遅れる場合があります。
- -慢性B型肝炎の血清学的証拠（HBsAbの非存在下でのHBe Ag、HBsAg、HBcAb-IgMの存在）。
- -プロトコルの要件への準拠を損なう可能性のある重大な医学的または精神障害の病歴。
- -患者は、この研究の前の30日以内に別の治験薬を受け取りました。
- -既存の状態またはその他の外科的または医学的状態を大幅に妨げる可能性のある患者 研究薬の吸収、代謝、および/または排泄を変化させる可能性のある正常な胃腸および肝機能。
- -HIV血清陽性の既知の病歴を持つ患者。
- 投与前10日間（投与日）に発熱等の感染症の徴候・症状がある患者
- 他の鉄キレート剤またはアルミニウムベースの制酸剤などの三価カチオン依存性医薬品の併用。
- -ウォッシュアウトの開始から薬物が投与されるまで、関連する治療の中断を許可しない慢性疾患の患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：デフェリプロン、用量レベル 1
8.3 mg/kg を 8 時間ごとに 1 回投与すると、対応する 1 日総投与量は 25 mg/kg/日になります。
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80 mg/mL の溶液を経口投与します
他の名前：
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実験的：デフェリプロン、用量レベル 2
8 時間ごとに 16.7 mg/kg の単回投与レベルに相当する 1 日総投与量 50 mg/kg/日。
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80 mg/mL の溶液を経口投与します
他の名前：
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実験的：デフェリプロン、用量レベル 3
8 時間ごとに 33.3 mg/kg の単回投与レベルに相当する 1 日総投与量 100 mg/kg/日。
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80 mg/mL の溶液を経口投与します
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CL/F
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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経口投与後の血漿クリアランス。
このパラメーターは、集団薬物動態モデルを通じて推定されました。このモデルでは、1 か月から 6 歳未満の患者における DFP の単回経口投与 (3 用量レベル) 後に濃度データが取得されました。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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AUC (0-8h)
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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投与後 0 ～ 8 時間の濃度対時間曲線下面積。
pop-PK モデルを介して、個々の予測濃度対時間プロファイルに基づいて導出された二次薬物動態パラメーター。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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V/F
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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経口投与後の分布量。
このパラメーターは、集団薬物動態モデルを通じて推定されました。このモデルでは、生後 1 か月から 6 歳未満の患者に DFP を 1 回経口投与 (3 用量レベル) した後に得られた濃度データが使用されました。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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Tmax
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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最高濃度（Cmax）に達する時間。
Ｃｍａｘ、Ｍｉｎ、Ｔｍａｘ、Ｃｓｓ、およびＡＵＣ（０～８時間）などの二次薬物動態パラメータは、個々の予測濃度対時間プロファイルに基づいて導き出された。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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カ
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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吸収速度定数。
このパラメーターは、集団薬物動態モデルを通じて推定されました。このモデルでは、1 か月から 6 歳未満の患者における DFP の単回経口投与 (3 用量レベル) 後に濃度データが取得されました。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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Cmax
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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血漿中で最高濃度に達した。
pop-PK モデルを介して、個々の予測濃度対時間プロファイルに基づいて導出された二次薬物動態パラメーター。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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CSS
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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血漿濃度は定常状態に達した。
pop-PK モデルを介して、個々の予測濃度対時間プロファイルに基づいて導出された二次薬物動態パラメーター。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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チミン
時間枠：単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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最小血漿濃度。
pop-PK モデルを介して、個々の予測濃度対時間プロファイルに基づいて導出された二次薬物動態パラメーター。
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単回投与治療の1日目（6回のサンプリング時間範囲：投与前から最初の投与後8時間まで）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象
時間枠：投薬から治療後8日まで
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薬の投与後に始まったすべての医学的出来事
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投薬から治療後8日まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Oscar Della Pasqua、Universiteit Leiden, The Netherlands
- 主任研究者：Giovanni Carlo Del Vecchio、Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico di Bari, Italy
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- DEEP-1
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