Farmakokinetisk undersøgelse af deferipron hos pædiatriske patienter (DEEP-1)

Deferipron (DFP) blev undersøgt som terapi til børn fra 1 måned til under 6 år. Studiet var et multicenter randomiseret, enkeltblindt og enkeltdosis PK-studie. Patienterne blev randomiseret efter et stratifikationsskema, hvor tre forskellige dosisniveauer blev anvendt.

Formål: Det primære formål med denne undersøgelse var at vurdere farmakokinetikken af ​​DFP hos pædiatriske patienter i alderen fra 1 måned til under 6 år.

De sekundære mål for denne undersøgelse var:

1. At identificere dosisniveauer, der giver deferiproneksponeringer sammenlignelige med voksne, og definere dosisrationale hos børn i alderen fra 1 måned til under 6 år.
2. For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​deferipron efter enkeltdosisadministration hos børn i alderen fra 1 måned til under 6 år.
3. At evaluere effekten af ​​demografiske kovariater på DFP-disposition og estimere clearancefordelingen på tværs af populationen.

Endepunkter: Studiets primære endepunkter var farmakokinetiske og inkluderede:

• primære PK-parametre: CL/F, Vd/F, Ka
• sekundære PK-parametre: AUC, Cmax, Tmax, Css og Cmin.

Sekundære endepunkter var vurdering af klinisk sikkerhed og tolerabilitet.

Metoder: Treogtyve patienter blev indskrevet, og 18 af dem (9 mænd og 9 kvinder) fuldførte undersøgelsen. Patienterne blev administreret i tre dosisniveauer (6 patienter/hver dosis):

Dosisniveau 1: 8,3 mg/kg som en enkelt dosis (hver 8. time) for en samlet daglig dosis på 25 mg/kg. Dosisniveau 2: 16,7 mg/kg som en enkelt dosis (hver 8. time) for en samlet daglig dosis på 50 mg/kg Dosisniveau 3: 33,3 mg/kg som en enkelt dosis (hver 8. time) for en samlet daglig dosis på 100 mg/kg

Blodprøver til PK-analyse blev taget med 6 prøvetagningsintervaller, forskellige afhængigt af dosisgruppen: prædosis; i området 10-20 min; i området 40-55 min; i intervallet 1,05-1,15 h;i området 1,25-5,30 h;i området 6-8 timer efter den første dosisindgivelse. Koncentrationen af ​​deferipron blev bestemt ved en valideret HPLC-metode. En populations-PK-modeltilgang blev anvendt, og tidsforløbet for deferipronkoncentrationer blev analyseret med ikke-lineær blandede effekter-modellering i NONMEM, version 7.2.0. Modelbygning omfattede vurderingen af ​​indflydelsen af ​​relevante demografiske kovariater (dvs.: kropsvægt, alder, højde) på dispositionen af ​​deferipron.

Ved at bruge den farmakokinetiske model udviklet til den pædiatriske population i denne undersøgelse sammen med en model, der tidligere er udviklet til 55 voksne forsøgspersoner, blev der udført simuleringer for at evaluere lægemiddeleksponering hos børn under 6 år og på tværs af en standard thalassæmisk voksenpopulation.

Beskrivende statistik blev brugt til at opsummere bivirkninger, vitale tegn og kliniske laboratoriedata (hæmatologi, biokemi og virologi)

Resultater: En et-kompartment model med første-ordens absorption viste sig bedst at beskrive dispositionen af ​​deferipron. Valget af tre dosisniveauer gør det muligt at vurdere lineariteten af ​​farmakokinetik på tværs af dosisområdet. Dispositionsparametrene estimeret gennem pop-PK-modellen inkluderede CL/F , V/F. Ud over de endelige modelparameterestimater blev de sekundære farmakokinetiske parametre udledt baseret på de individuelle forudsagte koncentrations- vs. tidsprofiler og blev opsummeret pr. dosisniveau.

Kropsvægt viste sig at være en god prædiktor for inter-individuelle forskelle i den undersøgte population.

Som forventet ud fra lægemidlets kendte sikkerhedsprofil blev der ikke observeret alvorlige bivirkninger under DEEP-1 PK-studiet.

Baseret på den udførte simuleringsanalyse opnås en lignende eksponering hos voksne og børn med hensyn til AUC og Css, når de får det nuværende doseringsregime både ved 75 og 100 mg/kg/dag, mens en betydelig stigning i Cmax blev observeret hos børn, når sammenlignet med den voksne befolkning. Eksponering er imidlertid parameteren relateret til klinisk respons snarere end Cmax. Faktisk antydede simuleringer, at et doseringsregime på 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/dag) anbefales til børn i alderen fra 1 måned til < 6 år, med mulighed for titrering op til 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/dag), evt.