A deferipron farmakokinetikai vizsgálata gyermekbetegeknél (DEEP-1)

A deferipront (DFP) 1 hónapos kortól 6 évesnél fiatalabb gyermekek terápiájaként vizsgálták. A vizsgálat egy multicentrikus randomizált, egyszeri vak és egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálat volt. A betegeket egy rétegződési séma szerint randomizálták, amelyben három különböző dózisszintet alkalmaztak.

Célok: Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a DFP farmakokinetikájának felmérése volt 1 hónapos és 6 évnél fiatalabb gyermekeknél.

A tanulmány másodlagos céljai a következők voltak:

1. A felnőttekéhez hasonló deferipron-expozíciót eredményező dózisszintek azonosítása, valamint a dózis indoklása 1 hónapos és 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.
2. A deferipron biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése egyszeri adagolás után 1 hónapos és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.
3. A demográfiai kovariánsok DFP-eloszlásra gyakorolt ​​hatásának értékelése és a populáción belüli clearance-eloszlás becslése.

Végpontok: A vizsgálat elsődleges végpontjai a farmakokinetikai vonatkozások voltak, és a következők voltak:

• elsődleges PK paraméterek: CL/F, Vd/F, Ka
• másodlagos PK paraméterek: AUC, Cmax, Tmax, Css és Cmin.

A másodlagos végpont a klinikai biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése volt.

Módszerek: 23 beteget vontak be, és közülük 18 (9 férfi és 9 nő) fejezte be a vizsgálatot. A betegek három dózisszintet kaptak (6 beteg/dózisonként):

1. adagolási szint: 8,3 mg/ttkg egyszeri adagban (8 óránként) 25 mg/kg teljes napi adag esetén 2. dózisszint: 16,7 mg/kg egyszeri adagban (8 óránként) 50 órás teljes napi adag esetén mg/kg 3. dózisszint: 33,3 mg/kg egyszeri adagban (8 óránként), 100 mg/kg teljes napi adag esetén

A PK analízishez szükséges vérmintákat 6 mintavételi időközönként vettük, dóziscsoportonként eltérően: predose; 10-20 perc tartományban; 40-55 perc tartományban; az 1,05-1,15 tartományban h;1,25-5,30 tartományban h; az első adag beadása után 6-8 órával. A deferipron koncentrációját validált HPLC módszerrel határoztuk meg. Populációs PK-modell megközelítést alkalmaztunk, és a deferipron-koncentrációk időbeli lefutását elemeztük a NONMEM 7.2.0-s verziójú Nemlineáris vegyes hatású modellezéssel. A modellépítés magában foglalta a releváns demográfiai kovariánsok (azaz: testtömeg, életkor, magasság) hatásának felmérését a deferipron diszpozíciójára.

Az ebben a vizsgálatban a gyermekpopulációra kifejlesztett farmakokinetikai modellt és egy korábban 55 felnőtt alanyra kifejlesztett modellt használva szimulációkat végeztek a 6 év alatti gyermekek gyógyszerexpozíciójának értékelésére egy standard talasszémiás felnőtt populációban.

Leíró statisztikákat használtunk a nemkívánatos események, életjelek és klinikai laboratóriumi adatok (hematológiai, biokémiai és virológiai) összefoglalására.

Eredmények: A deferipron diszpozícióját legjobban egy elsőrendű abszorpciós egyrekeszes modell írja le. A három dózisszint megválasztása lehetővé teszi a farmakokinetikai linearitás értékelését a dózistartományban. A pop-PK modellel becsült diszpozíciós paraméterek között szerepelt a CL/F , V/F. A végső modellparaméter-becsléseken túlmenően a másodlagos farmakokinetikai paramétereket az egyéni előrejelzett koncentráció-idő profilok alapján származtattuk, és dózisszintenként összegeztük.

Úgy találták, hogy a testtömeg jó előrejelzője az egyének közötti különbségeknek a vizsgált populációban.

Amint az a gyógyszer ismert biztonságossági profiljából várható, a DEEP-1 PK vizsgálat során nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat.

Az elvégzett szimulációs elemzés alapján hasonló expozíció érhető el felnőtteknél és gyermekeknél az AUC és a Css tekintetében, ha a jelenlegi adagolási rendet kapták, 75 és 100 mg/ttkg/nap dózisban is, míg gyermekeknél a Cmax jelentős növekedését figyelték meg a felnőtt lakossághoz képest. Az expozíció azonban a klinikai válaszra vonatkozó paraméter, nem pedig a Cmax. Valójában a szimulációk azt sugallták, hogy 25 mg/ttkg t.i.d. (75 mg/ttkg/nap) 1 hónapos és 6 évnél fiatalabb gyermekek számára ajánlott, titrálás lehetőségével 33,3 mg/ttkg naponta kétszer. (100 mg/ttkg/nap), ha szükséges.