Farmacokinetische studie van deferipron bij pediatrische patiënten (DEEP-1)

Deferipron (DFP) werd onderzocht als therapie voor kinderen van 1 maand tot jonger dan 6 jaar. De studie was een multicenter gerandomiseerde, enkelblinde PK-studie met enkelvoudige dosis. De patiënten werden gerandomiseerd volgens een stratificatieschema waarin drie verschillende dosisniveaus werden gebruikt.

Doelstellingen: Het primaire doel van deze studie was het beoordelen van de farmacokinetiek van DFP bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 maand tot jonger dan 6 jaar.

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek waren:

1. Om dosisniveaus te identificeren die blootstellingen aan deferipron opleveren die vergelijkbaar zijn met die van volwassenen en om de reden voor de dosis te definiëren bij kinderen in de leeftijd van 1 maand tot jonger dan 6 jaar.
2. Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van deferipron na toediening van een enkelvoudige dosis bij kinderen van 1 maand tot jonger dan 6 jaar.
3. Evalueren van het effect van demografische covariabelen op de dispositie van DFP en het schatten van de klaringsverdeling over de populatie.

Eindpunten: De primaire eindpunten van de studie waren farmacokinetisch en omvatten:

• primaire PK-parameters: CL/F, Vd/F, Ka
• secundaire farmacokinetische parameters: AUC, Cmax, Tmax, Css en Cmin.

Secundaire eindpunten waren beoordeling van de klinische veiligheid en verdraagbaarheid.

Methoden: Drieëntwintig patiënten werden ingeschreven en 18 van hen (9 mannen en 9 vrouwen) voltooiden de studie. De patiënten werden toegediend op drie dosisniveaus (6 patiënten / elke dosis):

Dosisniveau 1: 8,3 mg/kg als een enkele dosis (elke 8 uur) voor een totale dagelijkse dosis van 25 mg/kg Dosisniveau 2: 16,7 mg/kg als een enkele dosis (elke 8 uur) voor een totale dagelijkse dosis van 50 mg/kg Dosisniveau 3: 33,3 mg/kg als een enkele dosis (elke 8 uur) voor een totale dagelijkse dosis van 100 mg/kg

Bloedmonsters voor PK-analyse werden genomen met 6 bemonsteringstijdsintervallen, verschillend afhankelijk van de dosisgroep: predosis; in het bereik van 10 -20 min; in het bereik van 40-55 minuten; in het bereik 1.05-1.15 h;in het bereik 1.25-5.30 h;in het bereik van 6-8 uur na toediening van de eerste dosis. De concentratie deferipron werd bepaald met een gevalideerde HPLC-methode. Een populatie-PK-modelbenadering werd toegepast en het tijdsverloop van deferipronconcentraties werd geanalyseerd met niet-lineaire mixed effects-modellering in NONMEM, versie 7.2.0. Modelbouw omvatte de beoordeling van de invloed van relevante demografische covariaten (d.w.z. lichaamsgewicht, leeftijd, lengte) op de dispositie van deferipron.

Met behulp van het farmacokinetische model dat in dit onderzoek is ontwikkeld voor de pediatrische populatie in combinatie met een eerder ontwikkeld model voor 55 volwassen proefpersonen, werden simulaties uitgevoerd om de blootstelling aan geneesmiddelen te evalueren bij kinderen jonger dan 6 jaar en bij een standaard thalassemische volwassen populatie.

Beschrijvende statistieken werden gebruikt om bijwerkingen, vitale functies en klinische laboratoriumgegevens (hematologie, biochemie en virologie) samen te vatten.

Resultaten: Een één-compartimentsmodel met eerste-orde-absorptie bleek de dispositie van deferipron het best te beschrijven. De keuze uit drie dosisniveaus maakt het mogelijk om de lineariteit van de farmacokinetiek over het hele dosisbereik te beoordelen. De dispositieparameters geschat via het pop-PK-model omvatten CL/F, V/F. Naast de uiteindelijke modelparameterschattingen werden de secundaire farmacokinetische parameters afgeleid op basis van de individueel voorspelde concentratie-versus-tijdprofielen en werden ze samengevat per dosisniveau.

Lichaamsgewicht bleek een goede voorspeller te zijn van interindividuele verschillen in de onderzochte populatie.

Zoals verwacht op basis van het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, werden er geen ernstige bijwerkingen waargenomen tijdens de DEEP-1 PK-studie.

Op basis van de uitgevoerde simulatieanalyse wordt een vergelijkbare blootstelling bereikt bij volwassenen en kinderen in termen van AUC en Css wanneer ze het huidige doseringsschema van zowel 75 als 100 mg/kg/dag krijgen, terwijl een aanzienlijke toename in Cmax werd waargenomen bij kinderen wanneer in vergelijking met de volwassen bevolking. Blootstelling is echter de parameter die verband houdt met klinische respons in plaats van Cmax. Simulaties suggereerden inderdaad dat een doseringsregime van 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/dag) wordt aanbevolen voor kinderen van 1 maand tot < 6 jaar, met de mogelijkheid tot titratie tot 33,3 mg/kg driemaal daags. (100 mg/kg/dag), indien nodig.