Étude pharmacocinétique de la défériprone chez les patients pédiatriques (DEEP-1)

La défériprone (DFP) a été étudiée comme thérapie pour les enfants de 1 mois à moins de 6 ans. L'étude était une étude pharmacocinétique multicentrique randomisée, en simple aveugle et à dose unique. Les patients ont été randomisés selon un schéma de stratification dans lequel trois niveaux de dose différents ont été utilisés.

Objectifs : L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la pharmacocinétique du DFP chez des patients pédiatriques âgés de 1 mois à moins de 6 ans.

Les objectifs secondaires de cette étude étaient :

1. Identifier les niveaux de dose entraînant des expositions à la défériprone comparables à celles des adultes et définir la justification de la dose chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 6 ans.
2. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la défériprone après administration d'une dose unique chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 6 ans.
3. Évaluer l'effet des covariables démographiques sur la disposition du DFP et estimer la distribution de la clairance dans la population.

Critères d'évaluation : les principaux critères d'évaluation de l'étude étaient pharmacocinétiques et comprenaient :

• paramètres PK primaires : CL/F, Vd/F, Ka
• paramètres pharmacocinétiques secondaires : ASC, Cmax, Tmax, Css et Cmin.

Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation de la sécurité clinique et de la tolérabilité.

Méthodes : Vingt-trois patients ont été recrutés et 18 d'entre eux (9 hommes et 9 femmes) ont terminé l'étude. Les patients ont été administrés à trois niveaux de dose (6 patients / chaque dose) :

Niveau de dose 1 : 8,3 mg/kg en une dose unique (toutes les 8 h) pour une dose quotidienne totale de 25 mg/kg Niveau de dose 2 : 16,7 mg/kg en une dose unique (toutes les 8 h) pour une dose quotidienne totale de 50 mg/kg Niveau de dose 3 : 33,3 mg/kg en dose unique (toutes les 8 h) pour une dose quotidienne totale de 100 mg/kg

Des échantillons de sang pour l'analyse PK ont été prélevés à 6 intervalles de temps d'échantillonnage, différents selon le groupe de dose : prédose ; dans la plage 10-20 min ; dans la plage 40-55min ; dans la plage 1,05-1,15 h ; dans la plage 1,25-5,30 h ; dans la plage de 6 à 8 h après l'administration de la première dose. La concentration de défériprone a été déterminée par une méthode HPLC validée. Une approche de modèle PK de population a été appliquée et l'évolution temporelle des concentrations de défériprone a été analysée avec la modélisation non linéaire des effets mixtes dans NONMEM, version 7.2.0. L'élaboration du modèle comprenait l'évaluation de l'influence des covariables démographiques pertinentes (c'est-à-dire le poids corporel, l'âge, la taille) sur l'élimination de la défériprone.

En utilisant le modèle pharmacocinétique développé pour la population pédiatrique dans cette étude en conjonction avec un modèle précédemment développé pour 55 sujets adultes, des simulations ont été réalisées pour évaluer l'exposition aux médicaments chez les enfants de moins de 6 ans et dans une population adulte thalassémique standard.

Des statistiques descriptives ont été utilisées pour résumer les événements indésirables, les signes vitaux et les données de laboratoire cliniques (hématologie, biochimie et virologie)

Résultats : Un modèle à un compartiment avec une absorption de premier ordre s'est avéré décrire le mieux la disposition de la défériprone. Le choix de trois niveaux de dose permet d'évaluer la linéarité de la pharmacocinétique sur toute la gamme de doses. Les paramètres de disposition estimés par le modèle pop-PK comprenaient CL/F , V/F. En plus des estimations finales des paramètres du modèle, les paramètres pharmacocinétiques secondaires ont été dérivés sur la base des profils individuels de concentration prédite en fonction du temps et ont été résumés par niveau de dose.

Le poids corporel s'est avéré être un bon prédicteur des différences interindividuelles dans la population étudiée.

Comme prévu d'après le profil d'innocuité connu du médicament, aucun événement indésirable grave n'a été observé au cours de l'étude DEEP-1 PK.

Sur la base de l'analyse de simulation effectuée, une exposition similaire est obtenue chez les adultes et les enfants en termes d'AUC et de Css lors de la réception du schéma posologique actuel à la fois à 75 et 100 mg/kg/jour, tandis qu'une augmentation considérable de la Cmax a été observée chez les enfants lorsque par rapport à la population adulte. Cependant, l'exposition est le paramètre lié à la réponse clinique plutôt qu'à la Cmax. En effet, des simulations ont suggéré qu'un schéma posologique de 25 mg/kg t.i.d. (75 mg/kg/jour) est recommandé pour les enfants âgés de 1 mois à < 6 ans, avec possibilité de titration jusqu'à 33,3 mg/kg t.i.d. (100 mg/kg/jour), si nécessaire.